28/4/2020

Nuovo modello sulla malattia da SARS-CoV-2: l'evoluzione potrebbe dipendere dall'equilibrio tra dose di esposizione al virus e risposta immunitaria


Recentemente sulla piattaforma multidisciplinare preprints.org è stato pubblicato un articolo (non ancora peer-reviewed) dal titolo The First, Comprehensive Immunological Model of COVID-19: Implications for Prevention, Diagnosis, and Public Health Measure.

Gli autori, Paolo Matricardi (Charité University of Medicine, Berlin, Germany), Roberto Dal Negro (National Centre for Respiratory Pharmacoeconomics & Pharmacoepidemiology, Verona, Italy) e Roberto Nisini (Department of Infectious Diseases, Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy) tracciano il modello fisiopatologico dell’infezione, sintetizzando le fasi cliniche della malattia da SARS-CoV-2 e le conseguenti implicazioni per le misure di prevenzione, diagnosi e salute pubblica.

Gli stadi della malattia: dal contagio, all'incubazione, ai sintomi, alle complicazioni

Come noto, SARS-CoV-2 è un virus a RNA geneticamente collocato all’interno del genus Betacoronavirus. A seguito dell'infezione con SARS-CoV-2 alcuni individui infetti possono rimanere asintomatici o sviluppare solo lievi sintomi riferibili alle vie aeree superiori, altri sviluppano polmonite e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) che possono richiedere intubazione in terapia intensiva e ancora causare complicazioni con esito infausto.

Il primo stadio di Covid-19 è caratterizzato dall’infezione delle vie respiratorie superiori (con sintomi quali tosse, mal di gola, accompagnati da febbre, affaticamento e dolore muscolare, mentre nausea o vomito e diarrea sono poco frequenti nello stadio iniziale di malattia). L’infezione precede di circa 5-6 giorni l'insorgenza dei sintomi con un intervallo di confidenza del 95% compreso tra 2 e 14 giorni.

Il secondo stadio è caratterizzato dall’insorgenza di dispnea e polmonite.

Il terzo stadio è caratterizzato dalle complicazioni, quali i sintomi della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) che negli studi già effettuati viene riportata intorno al 9° giorno (8-14 giorni), la ventilazione meccanica a 10,5 giorni (7-14) e l'ammissione in terapia intensiva a 10,5 giorni (8-17).
Le complicazioni più frequentemente riportate sono state ARDS, danno cardiaco e renale acuto, sepsi e infezioni secondarie.

Il quarto stadio è caratterizzato da exitus o guarigione. La mortalità è associata all'età avanzata, alla presenza di comorbidità (ipertensione, diabete, malattie cardiovascolari, malattie respiratorie croniche e tumori), maggiore gravità di malattia, peggioramento dell'insufficienza respiratoria, elevati livelli di D-Dimero e proteina C reattiva, bassa conta linfocitaria e infezioni.


raffigurazione stadi covid
Questa immagine è tratta dall'articolo e mostra in modo chiaro il modello teorico scientifico di COVID-19.

Meccanismi molecolari e risposta del sistema immunitario

Brevemente, per quanto riguarda i meccanismi molecolari, SARS-CoV-2 infetta principalmente cellule che esprimono i recettori ACE2 e la serina proteasi TMPRSS2 (e.g. pneumociti ed enterociti dell’intestino tenue), usa una glicoproteina (spike) per legarsi al recettore ACE2 e dopo il legame, la serina proteasi TGRBSS2 consente al virus di entrare nella cellula.

Per quanto concerne la risposta immunitaria, gli anticorpi IgG indotti da altri coronavirus comuni, o da SARS-CoV e MERS, non riconoscono questo nuovo virus. Di conseguenza, nessun anticorpo IgG specifico è stato rilevato contro la glicoproteina S nelle prime fasi dell'infezione, cioè prima di una risposta adattiva.

Secondo alcuni studi cinesi gli anticorpi IgM specifici per SARS-CoV-2 compaiono circa 8-12 giorni dopo l'insorgenza dell'infezione e svaniscono verso la fine della 12a settimana.

La risposta anticorpale IgG inizia a comparire simultaneamente o subito dopo. Le IgG persistono più a lungo e potrebbero essere protettive. Infatti, la maggior parte dei dati sierologici attualmente disponibili in letteratura si riferisce ai pazienti esaminati principalmente nella fase acuta della malattia, correlando con la carica virale e la gravità dei sintomi, ma i dati sono insufficienti per stabilire con esattezza la durata dei titoli anticorpali.

L'efficacia di IgG specifiche e il loro ruolo nel limitare la diffusione virale possono essere assunti indirettamente da osservazioni che dimostrano che il plasma proveniente da soggetti con pregressa infezione da SARS-CoV-2 ha mostrato un'efficacia terapeutica se trasfuso passivamente ai pazienti con infezione attiva.

Come evolve la malattia da SARS-CoV-2

Secondo gli autori l'equilibrio tra la dose cumulativa di esposizione virale e l'efficacia della risposta immunitaria innata locale (anticorpi IgA, IgM, MBL) è cruciale nell’evoluzione della malattia da Covid-19. Se SARS-CoV-2 elude il blocco dell’immunità innata e si diffonde dalle vie aeree superiori agli alveoli nelle prime fasi dell’infezione, può replicarsi senza resistenza locale, causando polmonite e rilasciando elevate quantità di antigeni.

In particolare, è stato ipotizzato che l’esercizio fisico intenso e l’aria ad alto flusso nei giorni di incubazione e nelle prime fasi di Covid-19, faciliti la penetrazione diretta del virus alle vie aeree inferiori e agli alveoli. Ciò consente al virus di eludere i meccanismi di difesa della mucosa delle vie aeree superiori negli atleti giovani e sani. La risposta immunitaria adattiva ritardata e forte (anticorpi IgM e IgG ad alta affinità) che ne consegue, provoca una grave reazione infiammatoria, innescando il rilascio di mediatori (fattori della coagulazione, citochine e complemento) inducendo complicazioni che spesso richiedono il ricovero in terapia intensiva.

Ovviamente questo modello ha diverse implicazioni per la prevenzione, la diagnosi e la terapia di COVID-19.


A cura di: Cristina Stasi, Centro Interdipartimentale di Epatologia CRIA-MASVE, Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, AOU Careggi


Per saperne di più:

quadratino The First, Comprehensive Immunological Model of COVID-19: Implications for Prevention, Diagnosis, and Public Health Measures
Matricardi, P.; Dal Negro, R.; Nisini, R. 
Preprints 2020, 2020040436. 


box sezione tematica nuovo coronavirus

immmagine: it.freepik.com