31/3/2021

Anticorpi neutralizzanti Covid-19, immunità e rischio di reinfezione. Per quanto tempo si è protetti?

www.ecdc.europa.eu; www.thelancet.com
I dati di uno studio, resi noti ma non ancora pubblicati, evidenziano che gli anticorpi prodotti contro SARS-Cov2 permangono nell’organismo delle persone che si sono ammalate e anche in quelle positive al test sierologico, dai 9 ai 10 mesi.
Lo studio condotto dall’Università di Padova e dall’Imperial College di Londra e coordinato dal professor Andrea Crisanti, è stato svolto sulla popolazione di Vo’ Euganeo che, insieme a Codogno, fu uno dei due primi focolai pandemici accertati in Italia. La ricerca, di cui per ora è stato anticipato questo risultato, è in fase di revisione da parte del comitato scientifico della rivista Nature.

Quanto tempo dura l’immunità: una questione non risolta

Il tema della durata dell’immunità data dagli anticorpi è uno dei più discussi a livello scientifico e non si ha ancora una risposta definitiva.

Lo studio svolto a Vo’ Euganeo, sembra suggerire che “la protezione per chi si è contagiato è abbastanza duratura, ma anche che chi si è ammalato nel 2020 potrebbe ammalarsi di nuovo”. Queste valutazioni sono importanti anche per la campagna vaccinale.

Nel suo ultimo rapporto Risk of SARS-CoV-2 transmission from newly-infected individuals with documented previous infection or vaccination, ECDC ha cercato di fare chiarezza su questo tema, inserendo due capitoli in cui delinea il problema e sintetizza le poche evidenze.
  • Nella parte Immune responses and correlates of protective immunity vengono spiegati i meccanismi che determinano l’immunità.
  • In Duration of immunity and transmission risk over time, sono riportati i riferimenti ad alcuni studi che forniscono dati sulla durata dell’immunità e il conseguente possibile rischio di trasmissione del virus.
Sebbene le risposte dei linfociti B e dei linfociti T specifici per il virus siano evidenti nel periodo che segue l'infezione o la vaccinazione, esse tendono a diminuire nel tempo, con un numero decrescente di cellule T della memoria, cellule B della memoria e anticorpi sierici. Di conseguenza, anche la protezione contro esiti quali infezioni, rischio di trasmissione o malattie gravi può diminuire nel tempo.

La valutazione dell'impatto del declino dell'immunità richiede un'attenta valutazione sia della riduzione quantitativa, che del cambiamento qualitativo o funzionale nel tempo.

In uno studio di follow-up a lungo termine su 25 individui infettati da SARS-CoV-2, le cellule B della memoria specifiche del virus sono state identificate nelle prime fasi della convalescenza. Mentre gli anticorpi sierici hanno raggiunto il picco 20 giorni dopo l'infezione prima del declino, le cellule B della memoria persistevano per oltre 242 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi.
Questo studio evidenzia che un calo degli anticorpi sierici durante la convalescenza potrebbe non riflettere il declino dell'immunità, ma piuttosto una contrazione della risposta immunitaria, con lo sviluppo e la persistenza di cellule B di lunga durata nel midollo osseo.
Allo stesso modo, lo sviluppo di cellule T della memoria dirette alle proteine di SARS-CoV-2 non superficiali a seguito di infezione o vaccinazione, può offrire una via per un'immunità duratura in cui l'evoluzione del virus porta a mutazioni della proteina spike, che sfuggono agli anticorpi neutralizzanti preesistenti. Ciò avverrà offrendo un supporto più efficiente alle cellule B naïve attivate che rispondono alla proteina spike alterata (cellule T CD4 della memoria), o attraverso la lisi diretta delle cellule infettate da SARS-CoV-2 (cellule T CD8).

Le revisioni di letteratura pubblicate indicano che oltre l'90% dei pazienti sviluppa sieropositività IgG e anticorpi neutralizzanti a seguito di infezione primaria, che varia tra il 91 e il 99% in ampi studi.

Una revisione condotta dall'Irish Health Information and Quality Authority (HIQA), per valutare la durata a lungo termine delle risposte immunitarie a seguito di infezione da SARS-CoV-2, ha identificato cinque studi che hanno esaminato le risposte immunitarie a ≥6 mesi dopo l'infezione, tra cui due studi a ≥8 mesi dopo l'infezione. In generale, gli studi hanno riportato una diminuzione delle risposte anticorpali nel tardo periodo di convalescenza (3-6 mesi dopo l'infezione). Tuttavia, le risposte delle cellule B e T della memoria erano ancora presenti e in molti casi aumentavano, fino a 8 mesi dopo l'infezione in tutti i partecipanti allo studio.

ECDC cita poi uno studio prospettico di coorte, che ha valutato la dinamica delle risposte degli anticorpali neutralizzanti SARS-CoV-2 nel tempo. Riportiamo qui alcuni dettagli, ripresi dal full text dell’articolo. Lo studio Dynamics of SARS-CoV-2 neutralising antibody responses and duration of immunity: a longitudinal study, recentemente pubblicato da The Lancet Microbe, parte dalla premessa che precedenti studi hanno rilevato differenti tassi di diminuzione degli anticorpi neutralizzanti rispetto agli anticorpi leganti contro SARS-CoV-2.
L'impatto del tasso di diminuzione degli anticorpi neutralizzanti a livello del singolo paziente sulla longevità dell'immunità rimane sconosciuto. Gli autori hanno indagato i livelli di picco, le dinamiche del declino degli anticorpi neutralizzanti e la maturazione dell'avidità delle IgG nel tempo e li hanno correlati con i parametri clinici, le citochine e le risposte dei linfociti T.
Sono stati contattati per la partecipazione allo studio 517 pazienti, di cui 288 hanno acconsentito al follow-up ambulatoriale e alla raccolta di campioni di sangue in serie. Sono stati 164 i pazienti seguiti, a cui sono stati raccolti campioni di sangue, per un totale di 546 campioni, inclusi 128 campioni di sangue prelevati fino a 180 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi.

Utilizzando un algoritmo di apprendimento automatico, secondo il cambiamento temporale nei livelli di anticorpi neutralizzanti, i pazienti sono stati classificati in cinque gruppi e il cambiamento è stato utilizzato per prevedere la longevità dell'immunità.
  • Negativi: individui che non hanno sviluppato, negli intervalli di campionamento, anticorpi neutralizzanti a livello di inibizione del 30% (19 [12%] su 164 pazienti)
  • Rapida diminuzione: individui che avevano livelli variabili di anticorpi neutralizzanti da circa 20 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi, ma sono regrediti in meno di 180 giorni (44 [27%] di 164 pazienti)
  • Lenta diminuzione: individui che sono rimasti positivi agli anticorpi neutralizzanti 180 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi (52 [29%] su 164 pazienti)
  • Persistenti: sebbene con livelli di anticorpi neutralizzanti di picco variabili, questi individui presentavano un decadimento anticorpale neutralizzante minimo (52 [32%] su 164 pazienti)
  • Risposta ritardata: un piccolo gruppo ha mostrato un aumento inaspettato di anticorpi neutralizzanti durante la convalescenza tardiva (a 90 o 180 giorni dopo l'inizio dei sintomi; 3 [2%] su 164 pazienti).
La persistenza di anticorpi neutralizzanti è stata associata alla gravità della malattia e al livello sostenuto di citochine pro-infiammatorie, chemochine e fattori di crescita. Al contrario, le risposte delle cellule T erano simili tra i diversi gruppi di dinamiche di anticorpi neutralizzanti. Sulla base delle diverse dinamiche di decadimento, è stato stabilito un algoritmo di previsione che ha rivelato un'ampia gamma di longevità degli anticorpi neutralizzanti, che varia da circa 40 giorni a molti decenni.
Gli autori dello studio concludono che le dinamiche di risposta anticorpale neutralizzante nei pazienti che hanno recuperato da COVID-19 variano notevolmente e la previsione della longevità immunitaria può essere determinata con precisione solo a livello individuale.

Lo studio Seroprevalence and humoral immune durability of anti-SARS-CoV-2 antibodies in Wuhan, China: a longitudinal, population-level, cross-sectional study ha considerato persone che avevano vissuto a Wuhan per almeno 14 giorni, a partire da inizio dicembre 2019, in 100 comunità di 13 distretti.
Su 9542 individui, appartenenti a 3556 famiglie, selezionati casualmente, 532 (5-6%) partecipanti sono risultati positivi alle pan-immunoglobuline contro SARS-Cov-2, con una sieroprevalenza aggiustata sulla popolazione totale del 6,92% (95% CI 6,41–7,43). Di questi:
  • 437 (82,1%) erano asintomatici
  • 69 (13,0%) erano positivi agli anticorpi IgM
  • 84 (15,8%) erano positivi agli anticorpi IgA
  • 532 (100%) erano positivi agli anticorpi IgG e
  • 212 (39,8%) erano positivi agli anticorpi neutralizzanti.
La percentuale di individui positivi per le immunoglobuline, che avevano anticorpi neutralizzanti ad aprile, è rimasta stabile per le due visite di follow-up (162 [44,6%] su 363 a giugno 2020 e 187 [41,2%] 454 in ottobre-dicembre 2020).
Sulla base dei dati di 335 individui che hanno partecipato a tutte e tre le visite di follow-up e che erano positivi per le immunoglobuline, i livelli di anticorpi neutralizzanti non sono diminuiti in modo significativo durante il periodo di studio (mediana 1/5,6 [IQR 1/2,0 a 1/14,0] al basale vs 1/5,6 [1/4,0 a 1/11,2] al primo follow-up [p = 1,0] e 1/6,3 [1/2,0 to 1/12,6] al secondo follow-up [p = 0,29]).
Tuttavia, i titoli degli anticorpi neutralizzanti erano inferiori negli individui asintomatici rispetto ai casi confermati e agli individui sintomatici.
Sebbene i titoli di IgG siano diminuiti nel tempo, la percentuale di individui che avevano anticorpi IgG non è diminuita in modo sostanziale (da 30 [100%] di 30 al basale a 26 [89,7%] di 29 al secondo follow-up tra i casi confermati, da 65 [100%] su 65 al basale a 58 [92,1%] su 63 al secondo follow-up tra gli individui sintomatici, e da 437 [100%] su 437 al basale a 329 [90,9%] di 362 al secondo follow-up tra individui asintomatici).
In sintesi il 6,92% di un campione trasversale della popolazione di Wuhan ha sviluppato anticorpi contro SARS-CoV-2, e il 39,8% di questa popolazione presentava anticorpi neutralizzanti non diminuiti in modo significativo nel periodo di follow-up (giugno e ottobre-dicembre 2020).

Protezione tra la prima e la seconda ondata

Nel 2020, come parte della vasta strategia intrapresa in Danimarca per la somministrazione di test PCR gratuiti, circa 4 milioni individui (69% della popolazione) sono stati sottoposti a 10,6 milioni di test.
Nello studio Assessment of protection against reinfection with SARS-CoV-2 among 4 million PCR-tested individuals in Denmark in 2020: a population-level observational study sono stati considerati i dati presenti nel database di microbiologia a livello individuale, sui pazienti sottoposti a test.

Sono stati quindi analizzati i tassi di infezione durante la seconda ondata dell'epidemia di COVID-19, dal 1 settembre al 31 dicembre 2020, confrontando i tassi di infezione tra individui con test PCR positivi e negativi durante il primo picco (da marzo a maggio 2020).
Per l'analisi principale, sono state escluse le persone che sono risultate positive per la prima volta tra i due picchi e quelle che sono morte prima della seconda ondata.
E’ stata fatta un'analisi di coorte alternativa, in cui sono stati confrontati i tassi di infezione durante l'anno tra quelli con e senza una precedente infezione confermata almeno 3 mesi prima, indipendentemente dalla data. Sono state studiate le differenze per fascia di età, sesso e tempo trascorso dall'infezione; sono stati calcolati i rapporti di frequenza (RR) aggiustati per potenziali confondenti e la protezione stimata contro le infezioni ripetute come 1 - RR.

Durante la prima ondata (ovvero prima di giugno 2020), sono state testate 533.381 persone, di cui 11.727 (2,20%) erano positive alla PCR; 525.339 erano idonee per il follow-up nella seconda ondata, di cui 11.068 (2,11%) erano risultate positive nella prima ondata.
Tra gli individui idonei positivi alla PCR dal primo aumento dell'epidemia, 72 (0,65% [95% CI 0,51-0,82]) sono risultati nuovamente positivi durante il secondo picco rispetto a 16.819 (3,27% [ 3,22-3,32]) di 514.271 risultati negativi durante il primo picco (RR aggiustato 0,195 [IC 95% 0,155-0,246]).
La protezione contro le infezioni ripetute era dell'80,5% (95% CI 75,4-84,5).
L'analisi di coorte alternativa ha fornito stime simili (RR aggiustato 0,212 [0,179-0,251], protezione stimata 78,8% [74,9-82,1]). Nell'analisi di coorte alternativa, tra coloro di età pari o superiore a 65 anni, la protezione osservata contro le infezioni ripetute era del 47,1% (95% CI 24,7-62,8). Non sono state rilevate differenze nella protezione stimata contro le infezioni ripetute in base al sesso (maschi 78,4% [72,1-83,2] vs femmine 79,1% [73,9-83,3]) o prove di protezione in diminuzione nel tempo (3-6 mesi di follow-up 79,3% [74,4-83,3] vs ≥7 mesi di follow-up 77,7% [70,9-82,9]).

Gli autori, tra le implicazioni di tutte le prove disponibili, riportano che l'infezione naturale con SARS-CoV-2 ha portato a una protezione osservata contro la reinfezione stimata in circa l'80% dopo 6 mesi. Tuttavia, la bassa immunità naturale osservata nelle persone di età pari o superiore a 65 anni sottolinea la necessità di vaccinare individui precedentemente infettati, in particolare in questa fascia di età.

Un recente studio ha comunque rilevato una forte risposta immunitaria dopo la somministrazione del vaccino Pfizer/BioNTech anche in fasce di età elevate: questa è una buona e “certa” notizia, in attesa di conoscere il tempo reale per tutti dell’immunità dopo le vaccinazioni.

Per saperne di più:

quadratino Open Online. Covid, lo studio di Crisanti sugli anticorpi degli ex positivi: Covid, lo studio di Crisanti sugli anticorpi degli ex positivi: «Durano 9-10 mesi, chi è stato contagiato nel 2020 potrebbe esserlo di nuovo» (28 Marzo 2021)

quadratino ECDC Risk of SARS-CoV-2 transmission from newly-infected individuals with documented previous infection or vaccination (29 marzo)

quadratino Rapid generation of durable B cell memory to SARS-CoV-2 spike and nucleocapsid proteins in COVID-19 and convalescence
Hartley GE, Edwards ESJ, Aui PM, et al. Sci Immunol. 2020 Dec 22;5(54):eabf8891. doi: 10.1126/sciimmunol.abf8891. PMID: 33443036; PMCID: PMC7877496.

quadratino Health Information and Quality Authority (HIQA). Duration of immunity (protection from reinfection) following SARSCoV-2 infection (8 marzo)

quadratino Dynamics of SARS-CoV-2 neutralising antibody responses and duration of immunity: a longitudinal study
Chia WN, Zhu F, Ong SWX, et al. Lancet Microbe. 2021 Mar 23. doi: 10.1016/S2666-5247(21)00025-2. Epub ahead of print. PMID: 33778792; PMCID: PMC7987301.

quadratino Seroprevalence and humoral immune durability of anti-SARS-CoV-2 antibodies in Wuhan, China: a longitudinal, population-level, cross-sectional study
He Z, Ren L, Yang J, et al. Lancet. 2021 Mar 20;397(10279):1075-1084. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00238-5. PMID: 33743869; PMCID: PMC7972311.

quadratino Assessment of protection against reinfection with SARS-CoV-2 among 4 million PCR-tested individuals in Denmark in 2020: a population-level observational study
Hansen CH, Michlmayr D, Gubbels SM, et al. Lancet. 2021 Mar 27;397(10280):1204-1212. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00575-4. Epub 2021 Mar 17. PMID: 33743221; PMCID: PMC7969130.

quadratino Robust antibody responses in 70–80-year-olds 3 weeks after the first or second doses of Pfizer/BioNTech COVID-19 vaccine, United Kingdom, January to February 2021
Subbarao S, Warrener LA, Hoschler K, et al. Euro Surveill. 2021 Mar;26(12). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2021.26.12.2100329. PMID: 33769252.



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