L'ARS (Agenzia regionale di Sanità della Toscana) già ad aprile pubblicava la news COVID-19, le donne sono meno colpite degli uomini: differenze di genere sia ormonali che genetiche in cui riportava che questo potrebbe dipendere da vari fattori:

• gli uomini hanno la tendenza a fumare maggiormente rispetto alle donne e, come sappiamo, il fumo rappresenta un fattore di rischio per contrarre la malattia e per sviluppare un quadro clinico più grave
• le donne sono più attente all’igiene personale e al lavaggio delle mani
• uomini e donne inoltre differiscono anche nella risposta immunitaria: le donne sviluppano maggiori risposte immunitarie verso patogeni, compresi i virus, motivo per cui sono meno suscettibili a contrarre infezioni da microrganismi.

Nel mese di maggio, l’Horizon 2020 Expert Group della Commissione europea aveva condotto un specifico studio sull’impatto del sesso e del genere nella pandemia da Covid-19, specificando inanzitutto che sesso e genere non sono la stessa cosa:

Coronavirus differenze tra i due sessi: il probabile ruolo di ormoni e geni

Epicentro delinea alcuni meccanismi che potrebbero determinare la differenza nella risposta a Covid-19.

Il virus responsabile della COVID-19 penetra nelle nostre cellule legandosi a un recettore chiamato ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme 2, Enzima di Conversione dell'Angiotensina), enzima che regola la vasocostrizione delle arterie e che si trova sulle cellule dell’epitelio polmonare, dove protegge il polmone dai danni causati dalle infezioni, infiammazioni e stress. Quando il virus si lega ad ACE2 ed entra nella cellula, fa diminuire la sua espressione e lo sottrae così allo svolgimento della sua funzione protettiva.

Nelle donne in età fertile gli estrogeni sono in grado di aumentare la presenza del recettore ACE2 facendo sì che questo enzima, anche dopo l'infezione, riesca a svolgere la sua funzione di protezione, in particolare nei confronti dei polmoni. Viceversa gli ormoni androgeni sembra che svolgano un ruolo opposto nell’influenzare l’espressione di enzimi cellulari coinvolti nelle fasi che seguono l’attacco del virus al recettore, favorendo le fasi successive dell’infezione delle cellule polmonari.

Da ultimo, è noto che nelle cellule femminili ci sono due cromosomi X, mentre nelle cellule maschili sono presenti un cromosoma X e un cromosoma Y. Nelle cellule femminili quindi, per impedire la ridondante espressione dei prodotti dei geni presenti in doppia copia sui cromosomi X, si verifica una fisiologica inattivazione casuale di uno dei due cromosomi. Tuttavia restano porzioni cromosomiche che sfuggono l’inattivazione e i geni presenti in queste zone possono essere sovraespressi nelle donne. ACE2 è codificato proprio in queste regioni del cromosoma X, che sfuggono all’inattivazione di uno dei due cromosomi X, sostenendo così l’ipotesi di una maggiore espressione di questa proteina nei polmoni delle donne.

Nel tempo, sarà quindi importante effettuare studi specifici, anche retrospettivi, per valutare il ruolo degli ormoni sessuali nelle differenze di genere riscontrate durante questa pandemia (come per esempio il ruolo della terapia ormonale sostitutiva in donne colpite da COVID-19) e per capire meglio il ruolo dei geni che sfuggono all’inattivazione di uno dei due cromosomi X nelle cellule femminili e dei loro regolatori, per identificare determinanti patogenetici sesso-specifici di progressione della malattia indotta dal virus SARS-CoV-2.

Il recente studio An Assessment on Impact of COVID-19 Infection in a Gender Specific Manner ci aiuta a comprendere i possibili meccanismi, tramite alcune figure di sintesi. Ne riportiamo una, che è però presente solo nella versione online:

Differenze di genere in Covid-19

Anche un’immagine del report della commissione Europea The impact of sex and gender in the current COVID-19 pandemic ci aiuta comprendere meglio le implicazioni relative a sesso e genere:


Tra i risultati principali del report:

• Le malattie infettive possono colpire chiunque, ma alcune persone ne sono affette più gravemente di altre. COVID-19 non fa eccezione. L'età è chiaramente un fattore nella gravità delle conseguenze di COVID-19, ma non è l'unico fattore.
• Le differenze di sesso sembrano giocare un ruolo, con più uomini che donne che muoiono di infezione acuta a breve termine. Tuttavia, i fattori sociali contribuiscono alle maggiori probabilità che le donne contraggano la malattia. Le donne possono anche essere colpite più degli uomini nel lungo termine. L'intera gamma di fattori sesso / genere deve essere presa in considerazione nella ricerca e innovazione COVID-19 se si vogliono sviluppare con successo nuove soluzioni.
• Le differenze biologiche tra uomini e donne possono influenzare la risposta immunitaria del corpo. Le donne sembrano rispondere più vigorosamente alle infezioni virali e produrre più anticorpi in risposta a infezioni o vaccinazioni. Le ragioni possono essere ormonali, genetiche o legate a differenze nei batteri intestinali. La risposta del corpo può anche variare nelle persone sottoposte a terapia ormonale.
• Le donne sembrano avere più effetti collaterali dei farmaci rispetto agli uomini. Le sperimentazioni sui farmaci e sui vaccini COVID-19 devono quindi includere analisi specifiche per sesso.
• Le differenze di occupazione sono un altro fattore, così come la divisione del lavoro e dei compiti di assistenza nelle famiglie e nelle comunità. Le donne sono impiegate molto più frequentemente nelle professioni dei servizi, compresa l'assistenza sanitaria. Le persone il cui lavoro dipende da uno stretto contatto con gli altri, come i professionisti dell'assistenza negli ospedali, nelle case di cura e nella comunità, entrano in contatto diretto con il virus molto più frequentemente di altri. Il design dei dispositivi di protezione individuale deve anche tener conto delle differenze anatomiche tra uomini e donne.
• La distanza fisica è una misura importante per controllare la trasmissione da persona a persona di virus e batteri e influisce su ciò che accade sul posto di lavoro. In tutto il mondo, le donne hanno maggiori probabilità degli uomini di essere dipendenti non salariati o lavoratori autonomi e a casa assumono carichi di lavoro più pesanti e non retribuiti nell’educazione e nell’assistenza. I lockdown hanno quindi un impatto diverso su uomini e donne. Un ulteriore fattore sociale significativo è il potenziale aumento della violenza domestica quando autori e vittime sono confinati in casa.
• Le differenze di comportamento di genere, ad esempio nei modelli di fumo o lavaggio delle mani, devono essere prese in considerazione anche nelle campagne di salute pubblica, nelle piattaforme digitali per la prevenzione, nei modelli di intelligenza artificiale predittiva e nei dispositivi indossabili per la raccolta dati.
• Per avere soluzioni innovative veramente efficaci i dati sui tassi di infezione da COVID-19, i sintomi e la mortalità devono essere disaggregati per sesso e genere. Le dimensioni di genere dell'epidemia in termini di disoccupazione, doveri di assistenza e disuguaglianza sociale associata, come così come la violenza domestica e di genere, devono essere prese in considerazione per la gestione a lungo termine della risposta alla malattia e per le strategie economiche di ripresa.
• Inoltre, analizzare come tutti i fattori sociali potenzialmente rilevanti interagiscono con il sesso e il genere, è essenziale per comprendere il quadro completo e quindi per sviluppare soluzioni efficaci.

Gli autori del report Gender Differences in COVID-19 Related Attitudes and Behavior: Evidence from a Panel Survey in Eight OECD Countries, utilizzando i dati originali di due sondaggi condotti a marzo e aprile 2020 in otto paesi OCSE (n = 21.649). dimostrano che le donne hanno maggiori probabilità di considerare il COVID-19 come un problema di salute molto grave, concordare con la politica pubblica restrittiva nelle misure adottate in risposta ad esso e per rispettarle.

Le differenze di genere negli atteggiamenti e nei comportamenti sono sostanziali in tutti i paesi, anche dopo il controllo dei fattori socio-demografici, occupazionali, psicologici e comportamentali; sono solo parzialmente mitigate per le persone che convivono o hanno un'esposizione diretta a COVID-19.

Una revisione sistematica Health risks and outcomes that disproportionately affect women during the Covid-19 pandemic: A review analizza invece gli elementi sanitari, economici e sociali che, durante la pandemia Covid 19, possono tradursi in accentuate differenze di genere, con maggior danno per le donne.
Lo studio prende in considerazione specifiche aree:

• attività di assistenza sanitaria
• salute riproduttiva
• sviluppo di farmaci
• violenza di genere e
• salute mentale.

Differenze tra uomini e donne per contagi, ricoveri in terapie intensive e mortalità

La revisione sistematica Does gender influence clinical expression and disease outcomes in COVID-19? A systematic review and meta-analysis evidenzia in sintesi che:

• i maschi sono leggermente più suscettibili all'infezione da SARS-CoV2 (rapporto M: F 1: 0,9)
• i pazienti maschi affetti da COVID-19 hanno una maggiore probabilità di presentarsi con una malattia più grave
• la mortalità da COVID-19 è quasi il doppio nei maschi rispetto alle femmine.

L'ARS, nella propria piattaforma con i dati Covid-19 della Toscana, riporta questa immagine esplicativa con le percentuali di maschi e femmine e il dettaglio delle fasce di età:


Lo studio Gender differences in predictors of intensive care units admission among COVID-19 patients: The results of the SARS-RAS study of the Italian Society of Hypertension svolto in Italia, ci conferma di un maggior rischio anche di ricoveri nelle terapie intensive per gli uomini.

Analizzando le informazioni di 2378 di pazienti affetti da COVID-19, ricoverati in 26 ospedali, gli autori hanno evidenziato che fra i 395 pazienti (16,6%) che hanno richiesto il ricovero in terapia intensiva gli uomini erano in percentuale maggiore (74%), con una maggiore prevalenza di comorbidità (1,78 ± 0,06 vs 1,54 ± 0,03 p <0,05).
Nel modello di regressione multivariabile i principali predittori di ricovero in terapia intensiva sono il sesso maschile (OR 1,74 95% CI 1,36–2,22 p<0.0001) e la presenza di obesità (OR 2,88 95% CI 2,03–4,07 p<0.0001), malattia renale cronica (OR: 1,588; 95%,1,036–2,434 p <0,05) e ipertensione (OR: 1,314; 95% 1,039–1,662; p <0,05).
Nell’analisi specifica per genere, obesità, malattie renali croniche e ipertensione sono associate a un più alto tasso di ricovero in ICU tra gli uomini, mentre nelle donne obesità (OR: 2.564; 95% CI 1,336–4,920 p <0,0001) e insufficienza cardiaca (OR: 1,775 95% CI: 1,030–3,057).

Lo studio tende dunque a dimostrare che il sesso è il fattore determinante principale della gravità della malattia COVID-19. L'obesità è la condizione più spesso osservata tra i soggetti ammessi a ICU in entrambi i sessi.

Come riportato anche da ISS nel Report sulle caratteristiche dei pazienti deceduti positivi all'infezione da SARS-CoV-2 in Italia (aggiornato al 28 ottobre), la mortalità è più alta negli uomini, se non nelle fasce di età più alte.

La figura mostra il numero dei decessi per fascia di età. Le donne decedute dopo aver contratto infezione da SARS-CoV-2 hanno un’età più alta rispetto agli uomini (età mediane: donne 85 – uomini 79). Inoltre esemplifica l’andamento dell’età media dei pazienti deceduti positivi a SARS-CoV-2 per settimana di calendario, a partire dalla 3^a settimana di febbraio 2020 (la data del primo decesso risale al 21 febbraio 2020). L’età media dei decessi settimanali è andata sostanzialmente aumentando fino agli 85 anni (1^a settimana di luglio) per poi calare leggermente.
EUROSTAT riporta una differenza nella mortalità per Covid-19 evidenziando che gli uomini sono stati più colpiti a marzo e alla fine di maggio, mentre le donne in aprile.

L'aumento della mortalità nelle settimane dalla 10^a alla 26^a nel 2020 ha colpito uomini e donne in modo diverso. Per i 26 Stati membri per i quali sono disponibili i dati, si sono verificati più decessi di uomini che di donne a marzo (settimane da 12 a 14) e da fine maggio a inizio giugno (settimane da 20 a 23). Sono stati registrati più decessi di donne che di uomini tra aprile e inizio maggio (settimane dalla 15 alla 19). All'inizio di giugno, a partire dalla 24°settimana, il numero di decessi per uomini e donne era entrambi pari a 32.000 decessi settimanali.

Per saperne di più:

	ARS Toscana. COVID-19, le donne sono meno colpite degli uomini: differenze di genere sia ormonali che genetiche. 16 Aprile 2020
	European Commission. The impact of sex and gender in the current COVID-19 pandemic. 2020 May 28.
	Epicentro. Differenze di genere in COVID-19: possibili meccanismi (consultato 3 nov 2020)
	An Assessment on Impact of COVID-19 Infection in a Gender Specific Manner Agrawal H, Das N, Nathani S, Saha S, Saini S, Kakar SS, Roy P.  Stem Cell Rev Rep. 2020 Oct 7:1–19. doi: 10.1007/s12015-020-10048-z. Epub ahead of print.
	Gender Differences in COVID-19 Related Attitudes and Behavior: Evidence from a Panel Survey in Eight OECD Countries. Vincenzo Galasso, Vincent Pons, Paola Profeta, Michael Becher, Sylvain Brouard, Martial Foucault. NBER Working Paper No. 27359 2020 June.
	Health risks and outcomes that disproportionately affect women during the Covid-19 pandemic: A review Connor J, Madhavan S, Mokashi M, Amanuel H, Johnson NR, Pace LE, Bartz D. Soc Sci Med. 2020 Sep 13;266:113364. doi: 10.1016/j.socscimed.2020.113364.
	Gender differences in predictors of intensive care units admission among COVID-19 patients: The results of the SARS-RAS study of the Italian Society of Hypertension Iaccarino G, Grassi G, Borghi C, Carugo S, Fallo F, Ferri C, Giannattasio C, Grassi D, Letizia C, Mancusi C, Minuz P, Perlini S, Pucci G, Rizzoni D, Salvetti M, Sarzani R, Sechi L, Veglio F, Volpe M, Muiesan ML; SARS-RAS Investigators. PLoS One. 2020 Oct 6;15(10):e0237297. doi: 10.1371/journal.pone.0237297. eCollection 2020.
	Does gender influence clinical expression and disease outcomes in COVID-19? A systematic review and meta-analysis Ortolan A, Lorenzin M, Felicetti M, Doria A, Ramonda R. Int J Infect Dis. 2020 Oct;99:496-504. doi: 10.1016/j.ijid.2020.07.076
	ARS. I dati del Covid-19 in Toscana e in Italia (consultato il 3 novembre 2020)
	ISS. Report sulle caratteristiche dei pazienti deceduti positivi all'infezione da SARS-CoV-2 in Italia. Aggiornato al 28 ottobre
	EUROSTAT. Almost 170 000 additional deaths in the EU. 2020 October 16