Le statine sono farmaci ampiamente prescritti per il trattamento dell’ipercolesterolemia e per prevenire le malattie cardiovascolari. Il meccanismo alla base consiste nel ridurre la sintesi del colesterolo endogeno (prodotto dal fegato), attraverso l’inibizione competitiva dell’enzima HMG-CoA (3-Hyroxy-3Methyl-Glutaryl-Coenzima A) reduttasi.

Esistono vari tipi di statine e la loro efficacia per la prevenzione delle malattie cardiovascolari è stata oggetto nel 2019 di una revisione sistematica, meta-analisi e network meta-analisi: Comparative effectiveness and safety of statins as a class and of specific statins for primary prevention of cardiovascular disease. A systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis of randomized trials with 94,283 participants.

NBST riportò un commento a questa revisione in cui gli autori asserivano che tutte le statine avevano mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di malattie cardiovascolari (CVD) e di mortalità per tutte le cause nelle popolazioni che le utilizzavano per prevenzione primaria, aumentando però il rischio per alcuni effetti avversi (harm).
Il profilo beneficio-danno differiva dal tipo di statina. La meta-analisi di rete a “livello di farmaco” dimostrò che atorvastatina e rosuvastatina erano più efficaci nel ridurre gli eventi CVD, mentre l'atorvastatina sembrava avere il miglior profilo di sicurezza.

Le ragioni per considerare l’utilizzo delle statine nei pazienti con Covid-19

Come veniva sostenuto dal Massachusetts General Hospital già nel documento redatto ad aprile 2020 Rationale for Consideration of Statins for COVID-19 Patients, ci sono almeno quattro ragioni per cui potremmo considerare l’utilizzo delle statine nei pazienti con Covid-19.

• Uno dei maggiori fattori di rischio per Covid-19 grave sono le malattie cardiovascolari sottostanti (e un altro è il diabete), quindi molti di questi pazienti probabilmente hanno già un'indicazione primaria per il loro utilizzo.
• Sono state descritte una serie di complicanze cardiovascolari dell’infezione Covid-19: le statine potrebbero essere utili per prevenirle.
• Le statine possono stimolare le risposte immunitarie innate verso le infezioni respiratorie virali (tra cui quella di SARS-CoV-2) attraverso l'inibizione del percorso di MyD88 (proteina presente nelle cellule del sistema immunitario che trasmette segnali infiammatori dall’esterno all’interno della cellula).
• Ci sono alcune evidenze epidemiologiche che le statine possono portare a un minor numero di polmoniti virali gravi.

Le statine sono sicure e ampiamente prescritte e quindi la probabilità di danno è ritenuta molto bassa con questi agenti con i quali abbiamo una vasta esperienza.

Statine e malattie infettive

Molti sono gli studi effettuati o in corso sul possibile effetto delle statine nelle infezioni.

Ricordiamo ad esempio lo studio svolto in Toscana nel 2018 Effect of statins in preventing hospitalizations for infections: A population study, in cui veniva rilevata, nelle persone sottoposte a trattamento con statine, una diminuzione del numero di ospedalizzazioni dovute a malattie infettive in modo correlato all'aumento del farmaco prescritto.

Gli stessi autori dello studio unitamente ad altri ricercatori, in un precedente articolo del 2017, avevano rilevato anche come la terapia con statine avesse diminuito il rischio di infezioni in pazienti con o senza diabete.

Come evidenziava nel maggio del 2020 la SIF (Società Italiana di Farmacologia), le statine e i bloccanti del recettore dell'angiotensina sono stati anche usati per trattare i pazienti con il virus Ebola.

Questi farmaci infatti aumentano la produzione di ACE2, la proteina che permette l’ingresso nell’organismo del virus Ebola e del virus SARS-CoV-2. Se da un lato questo suggerirebbe un ingresso facilitato per un elevato numero di virus nelle cellule polmonari, ACE2 agisce però degradando una seconda proteina (ANGII) responsabile dell’infiammazione, ipertensione e fibrosi. E’ stato evidenziato che i livelli circolanti di questa seconda proteina sono molto più alti nei pazienti con Covid-19, mentre livelli più elevati di ACE2 sono associati a una ridotta gravità della sindrome respiratoria acuta.

Il recente studio Association between antecedent statin use and decreased mortality in hospitalized patients with COVID-19 ha rifocalizzato l’attenzione sull’uso delle statine nell’infezione da Covid-19.
La malattia da coronavirus 2019 può provocare uno stato iperinfiammatorio, che può portare a sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), danno miocardico e complicanze trombotiche. Le statine, note per avere proprietà antinfiammatorie e antitrombotiche, sono state studiate nel contesto di altre infezioni virali, ma il loro beneficio non era stato valutato nel Covid-19.
Lo studio è un'analisi retrospettiva dei pazienti ammessi con Covid-19 dal 1 febbraio al 12 maggio 2020, con un periodo di studio terminato l'11 giugno 2020. L'uso antecedente di statine è stato valutato utilizzando le informazioni sui farmaci disponibili nella cartella clinica elettronica. E’ stato costruito un modello di regressione logistica multivariabile per prevedere la propensione a ricevere statine, aggiustamento per caratteristiche sociodemografiche e cliniche di base e farmaci ambulatoriali. L'endpoint primario includeva la mortalità intraospedaliera a 30 giorni. Un totale di 2626 pazienti sono stati ammessi durante il periodo di studio, di cui 951 (36,2%) erano precedentemente consumatori di statine. Tra i 1296 pazienti (648 utilizzatori di statine, 648 consumatori di non statine) identificati con corrispondenza del punteggio di propensione 1:1 (propensity-score matching), l'uso di statine è significativamente associato a quote inferiori dell'endpoint primario (mortalità) nella coorte con punteggio di propensione (OR 0,47, IC 95% 0,36 -0,62, p <0,001). Lo studio si conclude affermando che l'uso antecedente di statine nei pazienti ospedalizzati con Covid-19 è associato a una minore mortalità ospedaliera.

Un ampio commento con dettagli tradotti dallo studio è consultabile su DottNet nell'articolo Le statine aiutano a guarire dal Covid.

Effetti delle statine nell’infezione da Sars-Cov-2: i risultati di una meta-analisi e due recenti revisioni sistematiche

Data la molteplicità degli studi su questo tema e risultati talvolta contrastanti, alcune recenti meta-analisi e revisioni possono aiutarci a cercare di sintetizzare le evidenze possibili.

Consideriamo per prima la meta-analisi Protective Effects of Statins Administration in European and North American Patients Infected with COVID-19: A Meta-analysis.
SARS-Cov-2 si è diffusa rapidamente in tutto il mondo, diventando una schiacciante emergenza sanitaria globale. La gamma di lesioni causate da questo virus è ampia e non si limita al sistema respiratorio, ma comprende anche estesi danni ai tessuti endoteliali e sistemici.

Poiché le statine migliorano efficacemente la funzione endoteliale, questi farmaci possono avere effetti benefici nei pazienti con Covid-19. Pertanto, questa indagine mira a fornire una panoramica aggiornata sull'interazione tra statine e Covid-19, con particolare attenzione al loro ruolo potenzialmente protettivo contro la progressione verso malattie gravi o critiche e morte.

E’ stata eseguita una ricerca elettronica sistematica in Scopus e PubMed (sino al 28 settembre 2020). I dati sull'uso delle statine e sugli esiti di Covid-19, specialmente negli studi condotti in Europa e Nord America, sono stati estratti e raggruppati. Un totale di sette studi hanno soddisfatto i nostri criteri di inclusione, per un totale di 2.398 pazienti (1.075 che assumevano statine, ovvero il 44,8%).
Complessivamente, l'uso di statine nei pazienti occidentali ospedalizzati con Covid-19 è stato associato a una probabilità inferiore di quasi il 40% di progredire verso una malattia grave o morte (odds ratio: 0,59; intervallo di confidenza al 95%: 0,35-0,99).
Dopo aver escluso gli studi in cui la terapia con statine è stata iniziata durante il ricovero ospedaliero, l'effetto benefico di questi farmaci è stato amplificato (odds ratio: 0,51; intervallo di confidenza al 95%: 0,41-0,64).

In conclusione, sebbene siano necessari studi randomizzati per confermare questi risultati preliminari, le prove attuali supportano un effetto favorevole delle statine come terapia adiuvante nei pazienti con Covid-19. Indipendentemente da queste considerazioni, la sospensione della terapia con statine sembra altamente sconsigliabile nei pazienti con Covid-19.


La revisione In-hospital use of statins is associated with a reduced risk of mortality in coronavirus-2019 (COVID-19): systematic review and meta-analysis premette che l'idea di trattare Covid-19 con statine è biologicamente plausibile, sebbene sia ancora controversa. Da qui la necessità di una revisione sistematica e di una meta-analisi dei risultati degli studi incentrati sull'associazione tra l'uso di statine e il rischio di mortalità nei pazienti con Covid-19.

Per eseguire una ricerca sistematica della letteratura sino all’11 novembre 2020, sono stati utilizzati diversi database, tra cui PubMed, Scopus, EuropePMC e Cochrane Central Register of Controlled Trials.
Lo studio includeva documenti relativi a campioni di pazienti adulti con Covid-19, che riportavano dati sull'uso di statine e mortalità come risultati d’interesse.
Le stime del rischio di mortalità nei consumatori di statine rispetto a coloro che non le assumevano sono state raggruppate tra gli studi utilizzando modelli a effetti casuali ponderati a varianza inversa.

Tredici studi per un totale di 52.122 pazienti sono stati inclusi nell'analisi qualitativa e quantitativa finale. Otto studi hanno riportato l'uso in ospedale di statine; gli studi rimanenti riportavano l'uso di statine prima del ricovero.

L'uso in ospedale di statine era associato a un ridotto rischio di mortalità nei pazienti con Covid-19 (RR 0,54, IC 95% 0,50-0,58, p <0,00001; I2: 0%, p = 0,87), mentre l'uso pre-ricovero di statine non era associato a mortalità (RR 1,18, IC 95% 0,79-1,77, p = 0,415; I2: 68,6%, p = 0,013). Il grafico a imbuto (funnel plot) per l'associazione tra l'uso di statine e la mortalità era asimmetrico.


Statin use and clinical outcomes in patients with COVID-19: An updated systematic review and meta-analysis considera più ampiamente i risultati clinici. Studi osservazionali hanno dimostrato che l'uso precedente di statine è associato a un ridotto rischio di esiti clinici avversi nei pazienti con Covid-19. Tuttavia, i dati disponibili sono limitati, incoerenti e contrastanti. Inoltre, non esistono studi controllati randomizzati a questo riguardo. Pertanto, la meta-analisi è stata condotta per fornire un riepilogo aggiornato e confrontare l'effetto dell'uso di statine sui risultati clinici in Covid-19 utilizzando stime di rischio non aggiustate e aggiustate.

I database PubMed, Scopus e Web of Science sono stati consultati sistematicamente fino al 18 dicembre 2020 utilizzando appropriate parole chiave, al fine di identificare studi osservazionali che riportassero risultati clinici in pazienti con malattia Covid-19 che utilizzavano statine rispetto a quelli che non le utilizzavano. È stato preso in considerazione l'uso precedente e in ospedale delle statine. La qualità dello studio è stata valutata utilizzando la scala Newcastle-Ottawa. Sono stati calcolati gli odds ratio aggregati (OR) non aggiustati e aggiustati con IC al 95%.

Sono stati inclusi 14 studi osservazionali che raggruppano i dati recuperati da 19.988 pazienti con Covid-19. Tutti gli studi erano di qualità alta / moderata. L'analisi aggregata dei dati non aggiustati ha mostrato che l'uso di statine non era associato a risultati clinici migliori (OR 1,02; IC 95% da 0,69 a 1,50, p = 0,94, I2 = 94%, modello a effetti casuali). Tuttavia, raggruppando le stime di rischio corrette, è stato riscontrato che l'uso di statine riduceva significativamente il rischio di esiti avversi (OR 0,51; IC 95% da 0,41 a 0,63, p <0,0005, I2 = 0%, modello a effetti fissi).

In conclusione, l'uso di statine è associato a migliori risultati clinici nei pazienti con coronavirus. Gli individui con comorbidità multiple in terapia con statine dovrebbero essere incoraggiati a continuare il farmaco durante la pandemia in corso.

Statine e Covid: i quesiti ancora irrisolti

Lo studio prima citato, propone anche tre quesiti a cui i prossimi studi dovranno cercare di rispondere:

• Quali sono le “intuizioni” sul meccanismo di azione (mechanistic insights) dietro l'effetto benefico delle statine in Covid-19?
• Esiste una relazione dose-risposta alla base dell'effetto benefico delle statine nel Covid-19?
• Le statine possono essere utilizzate come terapia aggiuntiva anche nei pazienti con Covid-19 che non hanno mai assunto statine?

Solo altre ricerche e studi potranno rispondere.

Per saperne di più:

	Comparative effectiveness and safety of statins as a class and of specific statins for primary prevention of cardiovascular disease. A systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis of randomized trials with 94,283 participants Yebyo HG, Aschmann HE, Kaufmann M, Puhan MA. Am Heart J. 2019 Apr;210:18-28. doi: 10.1016/j.ahj.2018.12.007. Epub 2019 Jan 10. PMID: 30716508. Commento di NBST: Prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari: quali sono le differenze tra i vari tipi di statine?
	Massachusetts General Hospital. Rationale for Consideration of Statins for COVID-19 Patients. 2020
	Effect of statins in preventing hospitalizations for infections: A population study Policardo L, Seghieri G, Gualdani E, Franconi F. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018 May 28. doi: 10.1002/pds.4557. [Epub ahead of print] Commento di NBST: Uso di statine contro il rischio d'infezioni: dalla Toscana la conferma della riduzione di ospedalizzazioni per malattie infettive
	Effect of statins on hospitalization risk of bacterial infections in patients with or without diabetes Policardo L, Seghieri G, Anichini R, Francesconi P. Acta Diabetol. 2017 Jul;54(7):669-675. doi: 10.1007/s00592-017-0990-1
	SIF (Società Italiana di Farmacologia). I farmaci usati per ridurre il colesterolo nel sangue (statine) possono rappresentare una nuova proposta terapeutica contro SARS-CoV-2? (Maggio 2020)
	Association between antecedent statin use and decreased mortality in hospitalized patients with COVID-19 Gupta A, Madhavan MV, Poterucha TJ, et al. Nat Commun. 2021 Feb 26;12(1):1325. doi: 10.1038/s41467-021-21553-1. PMID: 33637713; PMCID: PMC7910606. Commento di DottNet: Le statine aiutano a guarire dal Covid (Marzo 2021)
	Protective Effects of Statins Administration in European and North American Patients Infected with COVID-19: A Meta-analysis. Onorato D, Pucci M, Carpene G, Henry BM, Sanchis-Gomar F, Lippi G. Semin Thromb Hemost. 2021 Jan 22. doi: 10.1055/s-0040-1722307. Epub ahead of print. PMID: 33482680.
	In-hospital use of statins is associated with a reduced risk of mortality in coronavirus-2019 (COVID-19): systematic review and meta-analysis. Permana H, Huang I, Purwiga A, Kusumawardhani NY, Sihite TA, Martanto E, Wisaksana R, Soetedjo NNM. Pharmacol Rep. 2021 Feb 20:1–12. doi: 10.1007/s43440-021-00233-3. Epub ahead of print. PMID: 33608850; PMCID: PMC7895740.
	Statin use and clinical outcomes in patients with COVID-19: An updated systematic review and meta-analysis. Pal R, Banerjee M, Yadav U, Bhattacharjee S. Postgrad Med J. 2021 Feb 4:postgradmedj-2020-139172. doi: 10.1136/postgradmedj-2020-139172. Epub ahead of print. PMID: 33541927; PMCID: PMC7868124.

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