Un
articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine, riporta i dati di uno
studio clinico di fase 3, randomizzato e controllato, in cui i
pazienti con infarto miocardico, occorso nei 6 mesi precedenti, sono stati assegnati a ricevere una terapia basata su
polipillole o cure abituali.
Il
trattamento con polipillola consisteva in
aspirina (100 mg),
ramipril (2,5, 5 o 10 mg) e
atorvastatina (20 o 40 mg).
L'
outcome composito primario era morte cardiovascolare, infarto miocardico di tipo 1 non fatale, ictus ischemico non fatale o rivascolarizzazione urgente.
L'
endpoint secondario chiave era un composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio di tipo 1 non fatale o ictus ischemico non fatale.
Un totale di
2499 pazienti sono stati randomizzati e seguiti per una mediana di
36 mesi:
- Un evento di esito primario si è verificato in 118 su 1237 pazienti (9,5%) nel gruppo polipillola e in 156 su 1229 (12,7%) nel gruppo in terapia abituale (hazard ratio, 0,76; intervallo di confidenza al 95% [CI], da 0,60 a 0,96; P=0,02).
- Un evento chiave di esito secondario si è verificato in 101 pazienti (8,2%) nel gruppo polipillola e in 144 (11,7%) nel gruppo in terapia abituale (hazard ratio, 0,70; IC 95%, 0,54-0,90; P=0,005).
- I risultati sono stati coerenti tra i sottogruppi prespecificati.
- L'aderenza al farmaco, come riportato dai pazienti, era maggiore nel gruppo con polipillola rispetto al gruppo con terapia abituale.
- Gli eventi avversi erano simili tra i gruppi.
Polipillola, un po’ di storia
L’efficacia delle
statine, degli
antipertensivi e degli
antiaggreganti nella
prevenzione delle patologie cardiovascolari è stata ampiamente dimostrata in numerosi trial randomizzati.
Il
successo di queste terapie è
compromesso talvolta per varie ragioni, tra cui:
- la complessità del regime terapeutico
- la bassa aderenza alle terapie (molti pazienti non assumono la terapia in maniera adeguata)
- la limitata accessibilità ai trattamenti, specialmente nei paesi a reddito medio-basso.
Il prossimo anno ricorre il
20° anniversario della comparsa della
prima polipillola nella letteratura medica.
Wald e Law coniarono il termine per indicare una
combinazione a dose fissa di farmaci per prevenire le malattie cardiovascolari. Asserivano che la somministrazione di una
polipillola a tutti gli
adulti di età pari o superiore a
55 anni avrebbe potuto
ridurre gli
eventi cardiovascolari di oltre l'80%.
Questo concetto generò un
dibattito immediato e una discreta quantità di resistenza nella comunità di esperti cardiovascolari.
La proposta di Wald e Law prevedeva modi di pensare non convenzionali su chi avrebbe dovuto essere curato (quasi tutti) e come erogare la terapia (con una pillola combinata quotidiana).
Il primo elemento della proposta - somministrare il
trattamento a tutti gli adulti al di sopra di una certa età - è stata la principale fonte di controversia. Molti osservatori hanno sostenuto che la strategia promuoveva l'
eccessiva medicazione delle persone a basso rischio. Un'altra preoccupazione era che l'
enfasi sulla farmacoterapia sminuisse l'importanza di
stili di vita sani.
In un certo senso, il dibattito sul
trattamento universale ha messo in ombra l'aspetto della proposta che potrebbe essere più consequenziale: l'uso di
una pillola combinata a dose fissa per somministrare terapie preventive invece di singole pillole.
Le
pillole combinate a dose fissa sono ampiamente accettate nella gestione di altre condizioni, come l'infezione da HIV e l'epatite C. I probabili
benefici includono la riduzione delle barriere alla prescrizione da parte dei medici e una
migliore aderenza del paziente.
Già nel 2001, in occasione di un
meeting organizzato dall'OMS con l’obiettivo di
migliorare la prevenzione cardiovascolare nei
paesi economicamente più svantaggiati, Richard Peto e i suoi collaboratori proponevano di utilizzare una
combinazione di terapie farmacologiche a dose fissa per la prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari, asserendo tra l’altro che: «l'uso di più farmaci potrebbe essere più accettabile se fossero
combinati in un'unica pillola contenente tutte e quattro le categorie di farmaci, ad esempio aspirina, beta-bloccante, inibitore, statina assunti una volta un giorno. L'uso di una singola pillola potrebbe incoraggiare i pazienti ad aderire al trattamento e ridurre seriamente il costo dei farmaci».
Concentrarsi sulla
prevenzione secondaria ovvia alla preoccupazione di somministrare farmaci a persone che non ne hanno bisogno, perché tutti coloro che hanno una malattia cardiovascolare accertata necessitano di cure mediche.
Semmai, potrebbe esserci il rischio di
sottomedicazione, a causa dell'
impossibilità di regolare i singoli componenti della polipillola.
Il fatto che le pillole combinate a dose fissa possano portare a un controllo più scarso dei fattori di rischio è stato affrontato da diversi studi randomizzati per la prevenzione secondaria. Questi
studi mostrano un
controllo dei fattori di rischio simile o addirittura migliorato nei pazienti trattati con una polipillola rispetto alle cure abituali.
Ci sono anche prove solide che le
pillole combinate abbiano un profilo di
effetti collaterali accettabile.
Polipillola, i risultati dello studio SECURE
Gli studi svolti in passato per esaminare l'effetto delle polipillole sugli esiti cardiovascolari erano spesso sottodimensionati. Questa lacuna di prove viene affrontata dallo
studio SECURE (Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in the Elderly), riportato nell'
articolo del NEJM citato sopra.
Lo studio è stato condotto in
113 centri in
Spagna,
Italia,
Francia,
Germania,
Polonia,
Repubblica Ceca e
Ungheria.
Questo importante
studio di prevenzione secondaria integra diverse recenti indagini sugli esiti della polipillola nella prevenzione primaria.
Un insieme di convincenti
evidenze supporta ora l'
efficacia della polipillola nel ridurre l'incidenza di eventi cardiovascolari in molteplici contesti clinici. In particolare, il
beneficio osservato nello studio
SECURE si è verificato nonostante gli alti tassi di utilizzo di terapie evidence-based nel gruppo delle cure abituali.
Ad esempio, il
97% dei pazienti nel gruppo delle
cure abituali stava ricevendo una terapia con
statine (vedi tabella S7 in
Supplementary Appendix dell'articolo, disponibile su NEJM.org). Inoltre, né la pressione sanguigna, né i livelli di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) differivano significativamente tra i
due gruppi durante il follow-up.
Cosa spiega la significativa riduzione degli eventi cardiovascolari nei riceventi polipillola?
Una maggiore frequenza di
aderenza riportata dai pazienti è stata osservata nel gruppo della polipillola rispetto al gruppo delle cure abituali, un risultato che rispecchia quello dei primi studi di prevenzione secondaria della polipillola. Forse quella maggiore aderenza ha contribuito a (o è stata associata a)
miglioramento nei livelli di
fattori di rischio non misurati.
Più pazienti ricevevano
statine ad alta intensità nel gruppo
polipillola, rispetto al gruppo di trattamento abituale; il che solleva la possibilità che le statine abbiano avuto un ruolo sui benefici del colesterolo non LDL.
Una caratteristica distintiva del disegno del trial SECURE è stata la disponibilità di numerose
diverse formulazioni della polipillola. I medici possono scegliere tra due dosi di atorvastatina e tre dosi di ramipril (cioè sei versioni della polipillola). È stato incoraggiato un aggiustamento della dose di ramipril.
Questa
flessibilità affronta una delle potenziali preoccupazioni relative all'uso di pillole combinate a dose fissa come prevenzione secondaria.
Si pone quindi la domanda: se vengono prodotte più formulazioni della polipillola, perché non consentire ancora più modi per personalizzare i componenti?
Ad esempio, nello studio
SECURE, circa il
95% dei pazienti stava ricevendo un secondo farmaco
antipiastrinico. L'inclusione di un
secondo farmaco antipiastrinico nella polipillola potrebbe ridurre ulteriormente il carico delle pillole.
Studi di implementazione futuri possono guidare le decisioni su come bilanciare la
semplicità della strategia originale della polipillola con la massima
flessibilità per medici e pazienti.
Cosa abbiamo imparato nei due decenni dall'introduzione del concetto di polypill?
L’
editoriale di commento allo studio, conclude ponendo questa domanda e cercando di dare una risposta.
Ora sappiamo che l'uso di
pillole combinate a dose fissa per la prevenzione cardiovascolare è
sicuro e promuove un maggiore uso di farmaci conformi alle linee guida.
Probabilmente, sarebbe sufficiente sapere che l'
uso delle polipillole portasse a
risultati simili a quelli dei
farmaci convenzionali, visti i vantaggi della semplificazione. Tuttavia, un numero crescente di prove indica che le
polipillole portano effettivamente a
risultati migliori rispetto alle cure usuali in molteplici contesti clinici.
Se la
somministrazione di massa di una polipillola sia giustificata rimane un'importante
questione senza risposta. Anche le sperimentazioni di prevenzione primaria prevedevano criteri di selezione relativamente specifici. Pertanto, il
concetto originale di polipillola articolato da Wald e Law
non è stato ancora completamente testato.
Tuttavia, lo strumento che hanno proposto è una
strategia sicura ed efficace per fornire le
terapie cardiovascolari indicate, che merita un ruolo nella pratica clinica.
Permangono numerosi
ostacoli pratici all'attuazione delle
polipillole, non ultima una relativa mancanza di interesse commerciale.
Per portare avanti la polipillola saranno probabilmente necessari
partenariati pubblici e privati, come esemplificato dal processo SECURE. Farlo nel contesto della
prevenzione secondaria può essere un buon punto di partenza.
Per saperne di più:
Alcune revisioni sistematiche recentemente pubblicate sul tema:
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Cost-effectiveness of fixed-dose combination pill (Polypill) in primary and secondary prevention of cardiovascular disease: A systematic literature review
Jahangiri R, Rezapour A, Malekzadeh R, Olyaeemanesh A, Roshandel G, Motevalian SA. PLoS One. 2022 Jul 28;17(7):e0271908. doi: 10.1371/journal.pone.0271908. PMID: 35901100; PMCID: PMC9333258.
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Polypill for cardiovascular disease prevention: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
Mohamed MG, Osman M, Kheiri B, Saleem M, Lacasse A, Alkhouli M. Int J Cardiol. 2022 Aug 1;360:91-98. doi: 10.1016/j.ijcard.2022.04.085. Epub 2022 May 6. PMID: 35641323.
NBST non ha accesso gratuito al full text, ma è possibile consultare l’abstract
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Association of polypill therapy with cardiovascular outcomes, mortality, and adherence: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
Rao S, Jamal Siddiqi T, Khan MS, Michos ED, Navar AM, Wang TJ, Greene SJ, Prabhakaran D, Khera A, Pandey A. Prog Cardiovasc Dis. 2022 Jul-Aug;73:48-55. doi: 10.1016/j.pcad.2022.01.005. Epub 2022 Feb 1. PMID: 35114251.
NBST non ha accesso gratuito al full text, ma è possibile consultare l’abstract
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Polypills for Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis
Kandil OA, Motawea KR, Aboelenein MM, Shah J. Front Cardiovasc Med. 2022 Apr 14;9:880054. doi: 10.3389/fcvm.2022.880054. PMID: 35498049; PMCID: PMC9046936. |
Per approfondire:
