Il Long Covid (noto anche come
sindrome post-Covid), che colpisce anche le persone infettate dal virus non ospedalizzate per la gravità della malattia, non è il solo rischio. Dopo la guarigione si possono sviluppare altre patologie, come sequela del virus SARS-Cov2.
Risk of clinical sequelae after the acute phase of SARS-CoV-2 infection: retrospective cohort study
I punti chiave dello studio
Cosa già si conosce su questo argomento:
- piccoli studi osservazionali su pazienti ricoverati in ospedale hanno dimostrato che alcuni sopravvissuti a Covid-19 hanno avuto sequele cliniche a breve e lungo termine
- pochi studi hanno caratterizzato l'eccessivo rischio di conseguenze cliniche attribuibili a SARS-CoV-2 dopo l'infezione acuta, negli adulti di età ≤65 in un grande campione generalizzabile.
Cosa aggiunge questo studio:
- il 14% delle persone di età ≤65, che sono state infettate da SARS-CoV-2 (27.074 di 193.113), ha sviluppato almeno un nuovo tipo di sequela clinica che richiedeva assistenza medica dopo la fase acuta della malattia, superiore del 4,95% rispetto al gruppo di confronto 2020
- è stato notato un aumento del rischio di conseguenze cliniche specifiche dopo l'infezione acuta, in diversi sistemi, inclusi cardiovascolare, neurologico, renale, respiratorio e per la salute mentale
- il rischio dell’incidenza di conseguenze aumentava con l'età, le condizioni preesistenti e il ricovero in ospedale per Covid-19, ma negli adulti di età ≤50 e in quelli precedentemente sani o non ricoverati in ospedale per Covid-19, il rischio per alcune sequele cliniche era ancora elevato.
I dati sinora emersi da svariati studi, suggeriscono che le
sequele dell'infezione da SARS-CoV-2 e della patologia Covid-19, potrebbero
variare nella presentazione ed
estendersi oltre il tipico periodo di recupero postvirale. Sta quindi crescendo l'interesse epidemiologico per la morbilità in chi ha superato l'infezione acuta.
Alcuni pazienti sperimentano
gravi complicazioni durante la fase acuta della malattia, che interessano la funzione polmonare, cardiovascolare, epatica, renale, cognitiva e neurologica. I guariti riferiscono una serie di
sintomi persistenti che influiscono negativamente sul benessere fisico, mentale e sociale; alcune di queste complicanze potrebbero
verificarsi indipendentemente dalla gravità del Covid-19.
Sebbene gli individui ricoverati in ospedale con polmonite o influenza acquisita in comunità (non Covid-19) siano a rischio di complicanze cardiovascolari, cerebrovascolari e neurologiche, il grado di aumento del rischio derivante dall'infezione da SARS-CoV-2 non è chiaro.
Studi longitudinali su sopravvissuti ad
altri coronavirus (sindrome respiratoria mediorientale - MERS e sindrome respiratoria acuta grave - SARS) suggeriscono che le sequele fisiche e mentali a lungo termine non sono rare. La maggior parte degli studi pubblicati per
SARS-Cov-2 finora sono stati però di dimensioni ridotte e principalmente incentrati sulle sequele cliniche in
pazienti ricoverati in ospedale per Covid-19: molti di questi potrebbero non essere applicabili alla più ampia popolazione di individui infettati da SARS-CoV-2.
Poco si sa quindi dell'
incidenza di sequele cliniche causate dall'infezione da SARS-CoV-2 dopo la fase acuta della malattia tra gli
adulti considerati a
minor rischio di Covid-19 grave. Inoltre, pochi studi sono stati potenziati per valutare se fattori come età, sesso, condizioni preesistenti e ricovero in ospedale a causa del Covid-19, modifichino il rischio di sequele cliniche dopo l'infezione acuta.
Lo
studio sopra citato ha stimato l'eccesso di rischio e hazard ratio di nuove sequele cliniche attribuibili a SARS-CoV-2 negli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni dopo la fase acuta di Covid-19.
Sono state consultate congiuntamente tre fonti di dati del “piano sanitario” degli Stati Uniti:
- un largo database amministrativo di dati sanitari e informazioni relative alle prestazioni erogate
- un database dei test di laboratorio ambulatoriali e
- un database dei ricoveri ospedalieri.
I partecipanti erano
- individui di età compresa tra 18 e 65 anni con iscrizione continua nell’ “health plan” da gennaio 2019 alla data della diagnosi di infezione da SARS-CoV-2
- tre gruppi di confronto, abbinati in base al punteggio di propensione agli individui infettati da SARS-CoV-2:
- un gruppo di confronto del 2020
- un gruppo di confronto storico del 2019
- un gruppo storico di confronto con patologie virali del tratto respiratorio inferiore.
Sono state
identificate più di 50 sequele cliniche dopo la fase acuta di infezione da SARS-CoV-2 (definita come la data della prima diagnosi di SARS-CoV-2 (data indice) più 21 giorni), utilizzando i codici ICD-10 (classificazione internazionale di malattie, 10a revisione). Sono stati calcolati “excess risk” nei quattro mesi dopo l'infezione acuta e ’”hazard ratio” con gli intervalli di confidenza corretti al 95% di Bonferroni.
Tra i 9.247.505 di persone che corrispondevano nel 2020 ai criteri dello studio, sono stati identificati
266.586 soggetti (2,9%) con infezione da SARS-CoV-2. Dopo la corrispondenza per “propensity score“, sono state identificate 266.586 coppie abbinate per i gruppi di confronto primario (2020) e secondario (2019) (100% degli individui SARS-CoV-2 abbinati) e 244.276 coppie abbinate per il gruppo di controllo delle malattie delle vie respiratorie (91,6% di individui SARS-CoV-2 abbinati).
I
periodi di follow-up per l'analisi primaria dei dati degli individui infetti da SARS-CoV-2 e dei gruppi di confronto sono iniziati alla data indice (diagnosi) più 21 giorni e sono continuati fino a un evento diagnostico, cancellazione dal piano assicurativo (a causa di morte o recesso) o fine del periodo di studio (31 ottobre 2020 o 31 ottobre dell'anno corrispondente per il gruppo “storico” di controllo), a seconda di quale evento si sia verificato per primo. E’ stata eseguita un'analisi secondaria valutando i tassi mensili di follow-up a partire da 30 giorni prima della data indice e il termine dopo sei mesi.
Il
14% degli adulti di età ≤65 che erano stati infettati da SARS-CoV-2 (27.074 su 193.113) aveva
almeno un nuovo tipo di conseguenza clinica, che richiedeva cure mediche dopo la fase acuta della malattia:
4,95% in più rispetto al gruppo di controllo 2020.
Il
rischio di nuove conseguenze specifiche attribuibili all’infezione da SARS-Cov-2 dopo la fase acuta, incluse insufficienza respiratoria cronica, aritmia cardiaca, ipercoagulabilità, encefalopatia periferica,
neuropatia, amnesia, diabete, anomalie dei test del fegato, miocardite, ansia e stanchezza, era significativamente
maggiore che nei tre gruppi di confronto (tutti P<0,001). Il rischio per infezione variava da 0,02 a 2,26 per 100 persone (tutti P<0,001) e gli hazard ratio erano compresi tra 1,24 e 25,65 rispetto al gruppo di confronto 2020.
Un
rischio aumentato e prolungato per le sequele cliniche è stato osservato
durante i quattro mesi dopo la malattia acuta, in particolare, ma
non esclusivamente, nei soggetti con
condizioni preesistenti o
ricoverati in ospedale per Covid-19. È necessario un più esteso periodo di follow-up per determinare la risoluzione del rischio nel tempo.
Uno studio, consimile al precedente per le fonti di dati consultate (registri nazionali dei pazienti, delle prescrizioni e delle assicurazioni) è
Post-acute effects of SARS-CoV-2 infection in individuals not requiring hospital admission: a Danish population-based cohort study
Lo studio nel contesto della letteratura
Per identificare gli studi esistenti sugli
effetti post-acuti, le
complicanze ritardate o gli
effetti a lungo termine dell'
infezione lieve o asintomatica da SARS-CoV-2, è stata fatta una ricerca in
PubMed dall'inizio al 25 settembre 2020 (cioè, il momento della registrazione pubblica del protocollo di studio). E' stata utilizzata la seguente stringa di ricerca:
COVID-19[title] OR SARS-CoV-2[title]) AND (((long-term[title/abstract] OR delayed [title/abstract]) AND complications[title/abstract]) OR sequelae[title/abstract] OR ((persistent[title/abstract] OR persistence[title/abstract]) AND symptoms[title/abstract])).
Dopo la registrazione del protocollo di studio, fino al 22 gennaio 2021, ulteriori studi sono stati identificati nelle
riviste mediche pertinenti e nei database di pre-print come medRxiv. Sono stati presi in considerazione principalmente
studi osservazionali e revisioni, riguardanti gli effetti post-acuti o a lungo termine dell'infezione da SARS-CoV-2, ma sono stati anche considerati
casi clinici, se riportavano potenziali complicanze gravi.
Studi osservazionali sulle
complicanze post-acute di Covid da moderato a grave, ovvero in
soggetti ricoverati in ospedale, hanno riportato una
prevalenza da modesta ad alta di complicazioni tardive gravi come ictus ischemico (1,6–2,5%), tromboembolia venosa (1,5–21%) e ridotta funzionalità polmonare (11–22%). Non è stato identificato
alcuno studio che indichi
gravi complicanze post-acute dell'
infezione lieve o asintomatica.
Sono stati identificati
tre studi pubblicati e un ampio sondaggio su pazienti (non ancora pubblicato), per indagare la persistenza dei sintomi in
soggetti che non richiedevano il ricovero ospedaliero. Nel complesso, i tre studi pubblicati hanno riportato un'
elevata prevalenza di sintomi come dispnea persistente (10-30%) e affaticamento (30-40%) fino a 6 mesi dopo l'infezione da SARS-CoV-2. Nel sondaggio avviato sui pazienti, che ha reclutato individui da gruppi di supporto "Long-Covid” sui social media, oltre il 95% ha avuto affaticamento e oltre il 75% ha avuto dispnea. La principale
limitazione per tutti gli studi era l'assenza di un gruppo di controllo di persone senza Covid-19.
Lo
studio di coorte basato sulla popolazione ha incluso tutti i
residenti danesi che, durante la prima ondata della pandemia (tra il 27 febbraio e il 31 maggio 2020) sono risultati
positivi per SARS-CoV-2, ma
non sono stati ricoverati in ospedale per Covid-19 (8983 individui). Come controllo, è stata identificata una coorte, abbinata per età, sesso e periodo, di 80.894 individui risultati negativi per SARS-CoV-2 e non ricoverati in ospedale.
Gli outcome comprendevano:
- complicazioni acute ritardate
- malattie croniche
- visite ospedaliere dovute a sintomi persistenti
- uso di farmaci da prescrizione.
Per le persone che sono risultate
positive, rispetto a quelle negative, considerati i potenziali effetti post-acuti dell'infezione nel periodo da 2 settimane a 6 mesi dopo un test SARS-CoV-2, non è stato osservato
alcun aumento del rischio (differenza di rischio assoluto <0,1%) di
iniziare 11 delle 14 terapie farmacologiche selezionate o di ricevere
una delle 25 nuove diagnosi ospedaliere selezionate.
Rischi leggermente aumentati sono stati identificati per la
somministrazione di agenti broncodilatatori (differenza di rischio [RD] + 0,3%), in particolare β-2 agonisti a breve durata d'azione (RD +0,4%) e triptani (+0,1%), e per nuove
diagnosi ospedaliere di
dispnea (+0,6%) e
tromboembolia venosa (+0,1%).
E’ stato riscontrato un
basso rischio (<0,4%) di
accessi ospedalieri per sintomi persistenti precedentemente segnalati (anosmia, affaticamento e dolore aspecifico). Questo potrebbe indicare che questi sintomi sono principalmente gestiti dai medici generici, che gli individui positivi hanno visitato 1-18 volte più spesso da 2 settimane dopo il test per SARS-CoV-2 rispetto agli individui negativi.
Nello specifico per quanto concerne l'
accesso ai servizi sanitari, tra gli individui SARS-CoV-2-positivi, rispetto ai negativi, si sono registrati
aumenti (rapporti di frequenza aggiustati per il rapporto tra i tassi di eventi precedenti) per:
- visite al medico di base (1,18 [IC 95% 1,15–1,22]) e
- visite ambulatoriali (1,10 [1,05–1,16])
- ma non il ricovero ospedaliero.
Concludendo, gli autori affermano che il
rischio assoluto di complicanze acute ritardate dopo la
malattia che non richiede il ricovero ospedaliero è
basso, sebbene possa verificarsi tromboembolia venosa tardiva. Gli individui SARS-CoV-2 positivi hanno un
rischio maggiore di iniziare la terapia con broncodilatatori e di essere
visitati in ospedale con dispnea da 2 settimane a 6 mesi dopo l'infezione primaria.
L'
aumento delle visite a medici generici e
ambulatori potrebbe indicare sintomi persistenti.
Per saperne di più:
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Risk of clinical sequelae after the acute phase of SARS-CoV-2 infection: retrospective cohort study
Daugherty SE, Guo Y, Heath K, Dasmariñas MC, Jubilo KG, Samranvedhya J, Lipsitch M, Cohen K. BMJ. 2021 May 19;373:n1098. doi: 10.1136/bmj.n1098. PMID: 34011492
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Post-acute effects of SARS-CoV-2 infection in individuals not requiring hospital admission: a Danish population-based cohort study
Lund LC, Hallas J, Nielsen H, Koch A, Mogensen SH, Brun NC, Christiansen CF, Thomsen RW, Pottegård A. Lancet Infect Dis. 2021 May 10:S1473-3099(21)00211-5. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00211-5. Epub ahead of print. PMID: 33984263; PMCID: PMC8110209.
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Per approfondire, leggi anche le nostre news precedenti sul Long Covid:
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