22/3/2024

Semaglutide e nuovi farmaci contro l'obesità: il punto sulla rivista Science

Science
La semaglutide è un principio attivo utilizzato per il trattamento del diabete, appartenente al gruppo degli analoghi del peptide simil-glucagone-1 (glucagon-like peptide-1 – GLP-1), più correttamente definiti “agonisti del recettore”.
In Italia è disponibile un medicinale per uso parenterale (soluzione iniettabile in penna preriempita) e per uso orale (compresse), con il nome commerciale rispettivamente di Ozempic® e Rybelsus®.

Obesità, cosa si è scoperto nel 2023

Si ritiene che l’obesità, definita con un indice di massa corporea pari ad almeno 30 kg/m2, sia alla base del diabete di tipo 2, delle malattie cardiache, dell’artrite, della malattia del fegato grasso e di alcuni tipi di tumore.

Eppure i trattamenti farmacologici per l’obesità hanno un desolante passato, spesso intrecciato con la pressione sociale a perdere peso e con la convinzione diffusa che l’eccesso di peso rifletta una forza di volontà debole. 

Dalle “pillole dimagranti arcobaleno” piene di anfetamine e diuretici che furono vendute alle donne a partire dagli anni ’40, all’ascesa e alla caduta del fen-phen negli anni ’90, che scatenò patologie cardiache e polmonari catastrofiche, la storia è afflitta da fallimenti nel trovare farmaci dimagranti sicuri e di successo.

Ora una nuova classe di terapie sta rompendo gli schemi e c’è un’ondata di speranza che possa incidere sui tassi di obesità e sulle malattie croniche interconnesse. Questi farmaci imitano un ormone intestinale chiamato peptide glucagone-simile-1 e stanno rimodellando la medicina, la cultura popolare e persino i mercati azionari globali in modo elettrizzante, quasi sconcertante. 

Originariamente sviluppati per il diabete, questi agonisti del recettore GLP-1 inducono una significativa perdita di peso, con effetti collaterali per lo più gestibili.

Nel 2023 studi clinici hanno evidenziato che riducono anche i sintomi d’insufficienza cardiaca e il rischio di infarto e ictus, fornendo la prova convincente che i farmaci abbiano importanti benefici oltre alla perdita di peso stessa.

Per questi motivi, la rivista Science ha denominato i farmaci analoghi a GLP-1 come “la svolta dell’anno 2023”.

La storia del peptide simil glucagone-1 all'impronta della serendipità

  • Gli studi sull’ormone GLP-1 si sono estesi per decenni e inizialmente non comprendevano la possibile efficacia contro l’obesità.
  • All’inizio degli anni ’80, i ricercatori scoprirono GLP-1 mentre studiavano il diabete e la regolazione dello zucchero nel sangue. 
  • Seguirono anni di lavoro scrupoloso e talvolta scoraggiante, ma gradualmente le scoperte si accumularono, mettendo in luce un ormone con un'influenza espansiva sul corpo e sul cervello.
  • Gli scienziati appresero che il GLP-1 abbassava lo zucchero nel sangue nelle persone e le aziende farmaceutiche iniziarono a studiarlo come trattamento per il diabete. 
  • Negli anni ’90 emerse che l’iniezione di GLP-1 nel cervello dei ratti li faceva mangiare di meno.
  • Nel 1998 uno studio condotto su 20 uomini giovani sani scoprì che dopo un’abbondante colazione, coloro che ricevevano infusioni endovenose di GLP-1 si concedevano meno un pranzo a buffet rispetto a quelli che assumevano un placebo.
  • Il primo farmaco analogo a GLP-1 è stato l’exenatide (Byetta®), approvato nel 2005 per il diabete di tipo 2. Invece dell'ormone umano, l'asse portante era, inverosibilmente, un simil peptide contenuto nel veleno di una lucertola gigante, il mostro di Gila.
  • Quasi 5 anni dopo Novo Nordisk ha rilasciato liraglutide (Victoza®), modellato sul GLP-1 umano. Anch’esso era un farmaco per il diabete, ma alla fine del 2014 la Food and Drug Administration statunitense lo ha “consacrato” per la cura dell’obesità.
  • Questi farmaci non hanno preso davvero piede fino a 2 anni fa, quando Novo Nordisk con la semaglutide ha ricevuto il via libera negli Stati Uniti per la gestione del peso (è commercializzata come Ozempic® per il diabete e Wegovy® per l'obesità). A differenza dei suoi predecessori, la semaglutide richiedeva un'iniezione solo settimanale, anziché una o due volte al giorno. 
In uno studio determinante per le conclusioni a cui è giunto, chi assumeva tale principio ha perso una cifra senza precedenti di chilogrammi di peso corporeo: il 15% in circa 16 mesi e molti hanno descritto anche un attenuamento del “food noise”, il desiderio implacabile e angosciante di continuare a mangiare.

Il futuro di GLP-1 tra promesse e incertezze

L’articolo di Science descrive i possibili futuri utilizzi dei farmaci GLP-1. Sono in corso studi sulla dipendenza, dopo che persone affette da obesità e diabete hanno descritto un minor desiderio di vino e sigarette durante il trattamento. I ricercatori teorizzano che i farmaci si leghino ai recettori del cervello mediando il desiderio per altri piaceri oltre al cibo. 

Studi clinici stanno anche testando farmaci GLP-1 per il trattamento del morbo di Alzheimer e di Parkinson, sulla base in parte dell’evidenza che tali patologie colpiscono mediante infiammazione del cervello.

Come praticamente per tutti i farmaci, anche questi potrebbero comportare incognite e effetti collaterali.

Complicazioni tra cui nausea e altri problemi gastrointestinali portano alcuni ad abbandonare il trattamento. A settembre, le autorità di regolamentazione statunitensi hanno aggiornato l’etichetta di Ozempic® per indicare un potenziale rischio di ostruzione intestinale e, in ottobre, un team canadese ha segnalato una maggiore probabilità di tale complicanza e di pancreatite.
I medici si preoccupano anche che le persone non in sovrappeso né obese si rivolgano al trattamento per dimagrire. 

Uno studio del 2022 che riportava che semaglutide ha alimentato la perdita di peso corporeo del 16% negli adolescenti obesi è stato accolto con speranza, ma anche con diffidenza, poiché sottolineava una domanda fastidiosa: gli agonisti del GLP-1 sono farmaci “per sempre”, che le persone devono assumere indefinitamente per preservare la perdita di peso? 
In questo momento sembra che potrebbero esserlo, sebbene gli esperti non si siano espressi definitivamente.

I ricercatori hanno riferito che un anno dopo aver interrotto la terapia, due terzi del peso corporeo perso erano tornati. 

Per i ricercatori che considerano sempre più l’obesità una condizione cronica, la necessità di un trattamento continuo non sorprende. Ma il costo dei farmaci può essere proibitivo, con un prezzo di oltre 1.000 dollari al mese, e la prospettiva di un uso permanente che preoccupa molti.

In questo contesto, il prossimo capitolo si sta già svolgendo con terapie che imitano più ormoni e sembrano essere ancora più dimagranti.

Un farmaco, la tirzepatide di Eli Lilly & Co., è stato approvato negli Stati Uniti a novembre per la perdita di peso, dopo aver avuto il via libera l’anno scorso per il diabete. Un ampio studio clinico ha riferito che coloro che la assumevano hanno perso fino al 21% del peso corporeo.

Gli autori dell’articolo di Science affermano infine che, mentre la storia del GLP-1 continua, una cosa è chiara: queste nuove terapie stanno rimodellando non solo il modo in cui viene trattata l’obesità, ma anche il modo in cui viene intesa, cioè come una malattia cronica con radici biologiche e non come un semplice fallimento della forza di volontà. E questo potrebbe avere lo stesso impatto di qualsiasi farmaco.

I problemi di oggi

Come precisava l'Agenzia italiana del farmaco, a marzo del 2023: “Ozempic® è indicato esclusivamente per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2” e ogni altro utilizzo, inclusa la gestione del peso, rappresenta un uso off-label e attualmente mette a rischio la disponibilità del farmaco.

Purtroppo, nel mese di novembre in una nota indirizzata agli operatori sanitari, AIFA in accordo con l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) e l'azienda farmaceutica danese che li produce, la Novo Nordisk, ha comunicato la carenza dei due importanti farmaci per il diabete di tipo 2: semaglutide (Ozempic®) e liraglutide (Victoza®) entrambi farmaci agonisti iniettabili del recettore di GLP-1. 

Nel documento si legge:
  • L'aumento della domanda complessiva dei farmaci agonisti iniettabili del recettore del GLP-1 Ozempic® (semaglutide) e Victoza® (liraglutide), insieme alle limitazioni di capacità produttiva in alcuni dei nostri siti di produzione, ha portato ad una situazione di carenza, con possibili condizioni di esaurimento delle scorte. Inoltre, per facilitare l’aumento della fornitura di Ozempic®, Novo Nordisk ha deciso di ridurre temporaneamente la fornitura di Victoza®. La situazione di carenza per Ozempic® e Victoza® peggiorerà nel quarto trimestre del 2023.
  • Per Ozempic®, sono previste carenze intermittenti per tutto il 2024. Per Victoza®, sono previste carenze almeno fino al secondo trimestre del 2024. La carenza non è correlata ad alcun difetto di qualità dei medicinali o a problemi di sicurezza.
  • Nessun nuovo paziente dovrebbe iniziare il trattamento con Victoza® almeno fino al secondo trimestre del 2024, quando si prevede che la distribuzione si normalizzerà; il prodotto disponibile dovrà essere utilizzato solo per continuare il trattamento dei pazienti attualmente già in terapia.
  • Novo Nordisk limiterà la fornitura della dose iniziale di Ozempic® (0,25 mg), allo scopo di ridurre l'avvio in trattamento di nuovi pazienti, per mitigare la crescente domanda delle due dosi di mantenimento (Ozempic® 0,5 mg e 1 mg). Si raccomanda di limitare l’avvio di nuovi pazienti durante il periodo di carenza e fino al miglioramento della situazione della fornitura, previsto nel primo trimestre del 2024.
  • Nel caso in cui Ozempic® o Victoza® non siano disponibili per i pazienti attualmente trattati con uno di questi due prodotti, i pazienti dovrebbero essere trasferiti in sicurezza al trattamento con un altro GLP-1 RA iniettabile, o ad altro farmaco alternativo idoneo sulla base del proprio giudizio clinico.

Concludendo...

Quanto delineato dai ricercatori su Science e soprattutto le modalità terapeutiche proposte nei recenti studi, mettono in risalto le proprietà di semaglutide e degli agonisti del recettore del GLP-1 anche nella prevenzione e nel contrasto ad altre patologie oltre il diabete.

Le priorità nell’uso, in caso di carenza dei farmaci, non devono però essere dimenticate e in altre parole: un occhio al passato, uno al futuro, ma con una attenzione costante al presente!


Per saperne di più:

quadratino Obesity meets its match
Couzin-Frankel J. Science. 2023 Dec 15;382(6676):1226-1227. doi: 10.1126/science.adn4691. Epub 2023 Dec 14. PMID: 38096291.

quadratino AIFA. Nota Informativa Importante su Ozempic (semaglutide) e Victoza (liraglutide). 13 Novembre 2023


Per approfondire:

quadratino leggi i nostri articoli contrassegnati dal tag Obesità e Diabete