4/6/2020

A che punto siamo con il vaccino per il coronavirus e quali sono le terapie attualmente in uso



Oltre a parlare di strategie di contenimento dell’infezione e di metodi per individuare la popolazione positiva per COVID-19, una parte importante della comunità scientifica sta lavorando sulla messa a punto di terapie valide e alla predisposizione di un vaccino efficace.

In questo articolo IN CONTINUO AGGIORNAMENTO proviamo a capire a quali scoperte si è giunti.
Con #NOVITÁ mostriamo visivamente gli ultimi aggiornamenti introdotti nell'approfondimento.

quadratino  Cos'è il nuovo coronavirus SARS-CoV-2?
quadratino  Vaccini: su quali tipologie si sta lavorando
quadratino  A che punto siamo con il vaccino contro il coronavirus?
quadratino  I farmaci utilizzati in questo momento per il trattamento della malattia Covid-19
quadratino  In rapido aumento il numero dei trial per la sperimentazione di nuove terapie anti-Covid19
quadratino  Terapia con plasma iperimmune
quadratino  Anakinra efficace in pazienti con iperinfiammazione
quadratino  Clorichina e idrossiclorichina: verifica dei dati sulla sicurezza e l'OMS riprende i trial
quadratino  Lopinavir-Ritonavir su 199 pazienti: nessun miglioramento clinico significativo
quadratino  Baricitinib: Aou pisana capofila di uno studi clinico autorizzato da Aifa
quadratino  Le molecole 11a e 11b in grado di bloccare l’enzima proteasi 
quadratino
  Remdesivir: i risultati degli studi clinici
quadratino  Eparine a basso peso molecolare per il trattamento della Covid-19
quadratino  Bibliografia

Cos’è il nuovo coronavirus SARS-CoV-2?

Il virus SARS-CoV-2 fa parte dell’ampia famiglia dei coronavirus che provocano malattie che vanno dal comune raffreddore invernale a malattie molto più gravi come la Sindrome Respiratoria del Medio Oriente (MERS) e la Sindrome Respiratoria Acuta Grave (SARS). Questi tipi di virus si chiamano così perché i loro virioni (la parte infettiva) appaiono al microscopio elettronico come piccoli globuli, sui quali ci sono tante piccole punte proteiche che ricordano quelle di una corona.

Una di queste “punte” conosciuta come Spike ha la funzione di ancorarsi alle cellule dell’organismo umano permettendo l’ingresso del virus. Una volta che il virus è entrato dentro la cellula umana, l’RNA virale (acido ribonucleico) viene immediatamente tradotto dalla cellula infetta in proteine virali. Successivamente, la cellula infetta muore liberando milioni di nuove particelle virali.

A questo punto, l’organismo ospite (uomo), attiva una risposta immunitaria. Il quadro clinico legato alla presenza del virus e alla sua replicazione e, probabilmente, anche alla reazione immunitaria che l’organismo umano sviluppa contro il virus, sono molto variabili. Si calcola che nel 70% dei pazienti la malattia sia asintomatica o con sintomi molto lievi (raffreddore, dolori muscolari, oculorinite), mentre nel restante 30% si ha una sindrome respiratoria con febbre elevata, tosse, fino a raggiungere l’insufficienza respiratoria grave che può richiedere il ricovero in terapia intensiva.

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Vaccini: su quali tipologie si sta lavorando

Alla luce degli articoli apparsi sui quotidiani proprio in questi ultimi giorni, abbiamo pensato di fare chiarezza su tipologie di vaccini e sperimentazioni in atto.

La Coalition for Epidemic Preparedness and Innovations (CEPI), organizzazione internazionale che ha lo scopo di promuovere lo sviluppo e lo stoccaggio di vaccini contro microorganismi in grado di causare nuove e spaventose epidemie, sta coordinando i numerosi progetti per la preparazione di vaccini contro il virus SARS-CoV-2.
A causa della recente scoperta del virus e della difficoltà di prevedere il tipo di risposta immunitaria prodotta, le strategie adottate risultano molto diversificate fra loro e, di conseguenza, il tipo di vaccino in grado di proteggere dall’infezione.

In particolare, i ricercatori stanno lavorando su tre tipologie di vaccini
  1. Vaccino a RNA: si tratta di una sequenza di RNA sintetizzata in laboratorio che, una volta iniettata nell’organismo umano, induce le cellule a produrre una proteina simile a quella verso cui si vuole indurre la risposta immunitaria (producendo anticorpi che, conseguentemente, saranno attivi contro il virus)
  2. Vaccino a DNA: il meccanismo è simile al vaccino a RNA. In questo caso viene introdotto un frammento di DNA sintetizzato in laboratorio in grado d’indurre le cellule a sintetizzare una proteina simile a quella verso cui si vuole indurre la risposta immunitaria
  3. Vaccino proteico: utilizzando la sequenza RNA del virus (in laboratorio), si sintetizzano proteine o frammenti di proteine del capside virale. Conseguentemente, iniettandole nell’organismo combinate con sostanze che esaltano la risposta immunitaria, si induce la risposta anticorpale da parte dell’individuo.
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A che punto siamo con il vaccino contro il coronavirus?

Nonostante la forte pressione esercitata dalla pandemia di COVID-19, e la speranza che ognuno di noi ripone nella ricerca scientifica, il futuro utilizzo di un vaccino deve essere necessariamente preceduto da studi rigorosi che richiedono il tempo necessario per valutarne l’efficacia e la sicurezza.

Inizialmente la ricerca ha inizio con la valutazione in vitro delle componenti dell’agente che andrà a costituire la componente attiva del vaccino. Una volta definito questo aspetto ha inizio la fase cosiddetta preclinica in cui viene testata la risposta immunitaria e/o i meccanismi avversi su organismi viventi complessi non umani.
Superata questa fase ha inizio la vera e propria sperimentazione clinica sull’uomo che si realizza in più fasi (4 fasi) in base al modello sperimentale adottato, la quantità di componente somministrata e la numerosità del campione di popolazione coinvolta. Le prime tre fasi precedono la commercializzazione del vaccino, mentre la quarta fase viene effettuata quando il vaccino è già in commercio.

Come abbiamo sottolineato, lo sviluppo del vaccino è un processo lungo che normalmente richiede anni e numerosi investimenti economici. I trial clinici richiedono molti test su migliaia di persone e normalmente iniziano dopo circa 2-5 anni dalle iniziali ricerche sulla risposta immunitaria, cui seguono altri due anni di prove precliniche che coinvolgono la sperimentazione animale.

Se il vaccino risulta sicuro ed efficace, deve poi rispondere a tutti i requisiti regolatori e ottenere l'approvazione. Nell'attuale emergenza, è stato proposto un periodo di tempo più ristretto compreso tra 12 e 18 mesi, con team di esperti di tutto il mondo che lavorano per aumentare la velocità per trovare un candidato efficace.

Inoltre, trattandosi di un’emergenza sanitaria che interessa tutto il mondo, la capacità di produzione dovrebbe essere garantita prima del termine degli studi clinici e ripartita globalmente per garantirne anche un'equa distribuzione. A tal proposito, l'OMS ha riunito leader mondiali e partner sanitari, compresi quelli del settore privato, in un'iniziativa mirata ad accelerare lo sviluppo e la produzione del nuovo vaccino anti Covid-19, di test e trattamenti per consentire un accesso equo in tutto il mondo.

Robin Shattock, che sta conducendo una sperimentazione sul vaccino Covid-19 all'Imperial College di Londra, con inizio previsto a giugno, ha sottolineato che lo sviluppo di un vaccino dovrebbe essere sostanzialmente facile perché, a differenza del virus influenzale e del virus dell’immunodeficienza acquisita (HIV), il Covid-19 sembra essere relativamente stabile.

Tuttavia sia l'OMS, sia Ohid Yaqub, docente senior presso l’Unità di ricerca politica dell'Università del Sussex, suggeriscono che allo stato attuale le politiche pubbliche dovrebbero continuare a concentrarsi sui test e sulla capacità del sistema sanitario, sul lockdown (parziale) e sulla gestione dei costi sociali ad esso associati il più a lungo possibile.

Fra i numerosi studi attivati presso i più importanti istituti di ricerca di tutto il mondo, segnaliamo prendendo a riferimento il sito www.clinicaltrials.govtrial clinici finalizzati a valutare l’efficacia di vaccini contro l’infezione da SARS-CoV2 (COVID-19). Per rimanere costantemente aggiornati è possibile controllare sulla pagina Coronavirus disease (COVID-2019) R&D dell'Organizzazione mondiale della sanità i report sullo stato delle ricerche.

L'articolo dal BMJ Covid-19: What do we know so far about a vaccine? del 27 aprile fa il punto sui  potenziali vaccini contro Covid-19 in fase di valutazione, ma trattandosi di una ricerca in continua evoluzione, oltre ai vaccini menzionati sotto, riteniamo interessante citarne altri.

Tra questi, il trial clinico “Safety and Immunogenicity Study of Inactivated Vaccine for Prophylaxis of SARS CoV-2 Infection (COVID-19)”. Si tratta di uno studio clinico randomizzato in fase I/II, in doppio cieco e controllato con placebo del vaccino inattivato per SARS-CoV-2 prodotto da Sinovac Research & Development Co. Lo scopo di questo studio è quello di valutare la sicurezza e l'immunogenicità del vaccino sperimentale in adulti sani di età compresa tra 18 e 59 anni. Sono previsti 744 soggetti da arruolare, di cui 144 nella fase I e 600 nella fase II. Ciascun partecipante riceverà due dosi di vaccino sperimentale o placebo al tempo 0 e al 14° giorno oppure al tempo 0 e al 28° giorno.

Trial in fase II

In fase avanzata è lo studio condotto dalla CanSino Biologics Inc., azienda leader nella produzione di vaccini e nel settore della biotecnologia con sede in Cina. In questo caso si tratta di un trial clinico randomizzato controllato, in doppio cieco (Fase II) che prevede il coinvolgimento di 500 partecipanti A Phase II Clinical Trial to Evaluate the Recombinant Novel Coronavirus Vaccine (Adenovirus Vector) (CTII-nCoV). Lo studio è progettato per valutare l'immunogenicità e la sicurezza di un vaccino ricombinante per coronavirus (vettore di adenovirus di tipo 5) che codifica per la proteina Spike di SARS-CoV-2 (Ad5-nCoV).

In questo caso i soggetti coinvolti, di età superiore di 18 anni, in buona salute e di entrambe i generi, sono suddivisi in tre gruppi (con modalità randomizzata): un gruppo (250 partecipanti) con somministrazione di vaccino a dosaggio medio; un gruppo (125 partecipanti) con somministrazione di vaccino a dosaggio basso; un gruppo (125 partecipanti) con somministrazione di placebo. Il follow-up e la valutazione della risposta immunitaria verrà testata periodicamente con cadenza a 0, 14, 28 giorni e a 6 mesi dalla somministrazione.

Pur sapendo che la produzione del vaccino può essere interrotta in ogni fase dello studio, il passaggio alla fase II ci lascia intravedere buone speranze.

Trial in fase I/II

Il 30 aprile 2020, è iniziata la fase I/II del trial: “Study to Describe the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Potential Efficacy of RNA Vaccine Candidates Against COVID-19 in Healthy Adults”, randomizzato, controllato con placebo, con valutazione in cieco.
Lo studio sul vaccino BNT162 anti Covid-19 sviluppato da BioNTech e Pfizer valuterà la sicurezza, la tollerabilità, l'immunogenicità e la potenziale efficacia di un massimo di 4 diversi vaccini RNA SARS-CoV-2 candidati contro COVID-19.
Due dei 4 vaccini candidati (BNT162) includono un mRNA modificato, uno include un mRNA contenente uridina e il quarto candidato al vaccino utilizza mRNA auto-amplificante. Ognuno di questi mRNA è combinato con una formulazione di nanoparticelle lipidiche (LNP). La sequenza “spike” è inclusa in due dei vaccini candidati, mentre negli altri due è incluso il dominio vincolante del recettore della proteina del coronavirus “spike”.

Lo studio valuterà sia la singola dose che la doppia dose e fino a 3 livelli differenti di dosi diverse in tre gruppi d’età differenti (dai 18 ai 55 anni, dai 65 agli 85 anni e dai 18 agli 85 anni). Lo studio consiste di 3 fasi: 1) identificare i vaccini, i livelli di dose, il numero di dosi e il programma di somministrazione; 2) espansione della coorte; 3) vaccino candidato e dose individuata in larga scala.
Lo studio verrà completato a marzo 2023.

Trial in fase I/II

A Study of a Candidate COVID-19 Vaccine (COV001) è uno studio multicentrico randomizzato, di fase I/II finalizzato a determinare l'efficacia, la sicurezza e l'immunogenicità del vaccino contro la malattia COVID-19. Il vaccino verrà somministrato per via intramuscolare (IM).

Il trial è progettato per arruolare fino a 510 volontari divisi in 5 bracci dai 18 ai 55 anni ed è condotto dall'Università Jenner Institute e Oxford Vaccine Group (UK) (Sarah Gilbert: carving a path towards a COVID-19 vaccine). Il vaccino (ChAdOx1 nCoV-19) è allestito presso la Clinical Biomanufacturing Facility dell'Università di Oxford e utilizzerà un adenovirus come vettore per un trasporto più efficiente delle sequenze genetiche necessarie alle cellule umane per la sintesi dell'antigene virale.
I volontari parteciperanno allo studio per circa 6 mesi, con la possibilità di venire per una visita di follow-up aggiuntiva al giorno 364.
La data prevista per il completamento dello studio è maggio 2021.

Trial in fase I

Sponsorizzato dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), lo studio clinico in aperto, a dose variabile, è attualmente in fase I (data di avvio 3 marzo 2010), che prevedeva l’arruolamento di 45 persone in buona salute, di entrambi i generi con età compresa fra i 18 ed i 55 anni.

Lo studio Safety and Immunogenicity Study of 2019-nCoV Vaccine (mRNA-1273) for Prophylaxis SARS CoV-2 Infection (COVID-19) è progettato per valutare la sicurezza, la reattogenicità (cioè la capacità di indurre effetti collaterali e reazioni indesiderate) e la immunogenicità (indurre risposta immunitaria) di un nuovo vaccino mRNA-1273 a base di mRNA incapsulato con nanoparticelle lipidiche (LNP) in grado di codificare la proteina Spike del SARS-CoV-2 con conseguente stimolazione della risposta immunitaria da parte dell’uomo.

Il trial prevede la suddivisione dei partecipanti in tre bracci paralleli in base ai microgrammi di mRNA-1273 somministrati (25 microgrammi [mcg], 100 mcg, 250 mcg) attraverso un’iniezione intramuscolare al giorno 1 e al giorno 29. I soggetti saranno seguiti in follow-up per un periodo di 12 mesi dopo la seconda somministrazione.

La data di completamento dello studio è prevista per il 1 giugno 2021.

Trial in fase I

Il terzo trial clinico non randomizzato, attualmente in fase I, sponsorizzato dalla INNOVIO Pharmaceuticals e condotto in collaborazione con la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI). Il trial Safety, Tolerability and Immunogenicity of INO-4800 for COVID-19 in Healthy Volunteers è progettato per la valutare il grado di sicurezza, tollerabilità e profilo immunologico del vaccino INO-4800 somministrato mediante iniezione intradermica seguita da elettroporazione (EP) (tecnica utilizzata per facilitare il passaggio di farmaci nella membrana cellulare) attraverso l’utilizzo di uno specifico disposititivo CELLECTRA® 2000.

In questa fase i soggetti coinvolti sono 40, di età compresa fra i 18 ed i 50 anni, in buona salute e di entrambe i generi, sono suddivisi in 2 gruppi; un gruppo con somministrazione di 1 milligrammo di vaccino INO-4800 per via intradermica al tempo 0 e al 28 giorno (4 settimane) seguite da EP; un gruppo con somministrazione di 2 milligrammi di vaccino INO-4800 al tempo 0 e al 28° giorno (4 settimane) seguite da EP.

La data di completamento stimata dai ricercatori è novembre 2020.

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I farmaci utilizzati in questo momento per il trattamento della malattia Covid-19

covid farmaci jama 2020
Questa immagine offre la rappresentazione semplificata del ciclo di vita virale della Sindrome respiratoria acuta grave Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) e dei potenziali bersagli farmacologici. La figura è tratta dalla review: Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. [JAMA published online ahead of print, 2020 Apr 13]. JAMA. 2020;10.1001/jama.2020.6019. doi:10.1001/jama.2020.6019

Attualmente non esiste nessuna terapia che si sia dimostrata sicuramente efficace nella cura dell’infezione da SARS-CoV-2. Dato che si tratta di un’infezione virale e che la fase avanzata di COVID-19 è legata anche alla risposta infiammatoria dell’organismo, le classi di farmaci attualmente utilizzate sono:

Antivirali

Diversi inibitori delle proteasi (e.g. darunavir, atazanavir) attualmente utilizzati per la terapia dell’HIV, potrebbero inibire la replicazione virale dei coronavirus inattivando le proteasi, che sono fondamentali per la replicazione.
Infatti, fra i principali farmaci utilizzati nell’ambito del piano nazionale di gestione dell’emergenza COVID-19, troviamo il Lopinavir / Ritonavir (Kaletra), che viene utilizzato principalmente nei pazienti COVID-19 con minore gravità e nelle fasi iniziali della malattia, gestiti sia a domicilio sia in ospedale. Precedenti esperienze nell’infezione da SARS-CoV-1 e MERS, suggeriscono che tale farmaco possa migliorare alcuni parametri clinici dei pazienti.

Anche Remdesivir, appartenente alla classe degli analoghi nucleotidici, utilizzato in precedenza nell’epidemia da virus Ebola in Africa, è utilizzato in pazienti con malattia moderata e severa.

Clorochina e Idrossiclorochina (Plaquenil) sono farmaci ad azione antivirale ed entrambi hanno anche un’attività immunomodulante che potrebbe sinergicamente potenziare l’effetto antivirale in vivo.

Approvato lo studio “Adaptive Randomized trial for therapy of COrona virus disease 2019 at home with oral antivirals (ARCO-Home study)” che ha l’obiettivo di sperimentare l’efficacia di Darunavir-cobicistat, Lopinavir-ritonavir, Favipiravir e Idrossiclorochina come terapie domiciliari in una popolazione COVID-19 precoce al fine di prevenire la progressione dell’infezione verso forme cliniche gravi o critiche con necessità di ricorso al ricovero e a procedure invasive come l’intubazione.

Inibitori dell’infiammazione

Numerose evidenze sperimentali e cliniche hanno dimostrato che una parte importante del danno provocato dal virus è legato ad un’alterata risposta infiammatoria e in alcuni pazienti a un abnorme rilascio di citochine pro-infiammatorie come interleuchina-6, interferone-gamma, tumor necrosis factor alfa.

Per questo, anche in base alla precedente esperienza dimostrata nei pazienti con SARS, vengono utilizzati nell’emergenza Covid-19 farmaci anti infiammatori (in particolare anticorpi monoclonali) che da alcuni anni vengono utilizzati in reumatologia al fine di inibire la risposta immunitaria: il Tocilizumab e l’Anakinra.

In particolare il farmaco maggiormente utilizzato nell'ambito delle sperimentazioni cliniche per il trattamento della malattia è il Tocilizumab (anticorpo diretto contro il recettore dell’interleuchina-6). Tale farmaco è stato autorizzato dall’Aifa il 3 aprile in uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, per valutarne la sicurezza e l’efficacia.

In un comunicato stampa pubblicato il 13 maggio, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha messo a disposizione una breve sintesi dello studio italiano non comparativo su tocilizumab “TOCIVID-19” promosso dall’Istituto Nazionale Tumori di Napoli. Pur con i limiti riportati nel summary, i risultati suggeriscono che il farmaco può ridurre significativamente la mortalità a un mese, m a che il suo impatto sia meno rilevante sulla mortalità precoce (14 gg).

L’efficacia e la sicurezza di Emapalumab, un anticorpo monoclonale anti-interferone gamma, e Anakinra, un antagonista del recettore per la interleuchina-1, sono in valutazione in uno studio di fase 2/3, multicentrico, volto a ridurre l’iper-infiammazione e il distress respiratorio in pazienti con infezione da nuovo coronavirus.

Anticorpi terapeutici

Gli anticorpi prelevati dal sangue dei pazienti guariti, rappresentano un’opzione terapeutica attualmente in fase di studio. Si calcola che la dose di anticorpi necessaria per il trattamento di un paziente affetto da SARS-CoV-2, necessita del prelievo di anticorpi effettuato da almeno tre pazienti guariti dall’infezione da SARS-CoV-2.

Terapie di supporto

Altre terapie essenziali sono le cosiddette terapie di supporto utilizzate per mantenere in vita il paziente in attesa che altri farmaci siano efficaci o che la malattia guarisca spontaneamente. Di questi fanno parte:
  • l'ossigenoterapia a bassi o alti dosaggi
  • la ventilazione a pressione positiva non invasiva (NIV)
  • la ventilazione meccanica mediante intubazione
  • in casi estremi può essere attuata la extra corporeal membrane oxygenation (ECMO) che consiste nel sostituire l’azione polmonare di ossigenazione utilizzando una procedura di circolazione extracorporea aumentando, così, l’ossigenazione del sangue. 
Un’altra misura terapeutica di supporto consiste nel mobilizzare il malato dal letto alla poltrona e di fargli assumere la posizione prona, quando disteso, al fine di ottenere una migliore espansione polmonare.

Per altre info consulta:
- la pagina Farmaci utilizzabili per il trattamento della malattia COVID-19 sul sito dell'AIFA
- la pagina Raccomandazioni sull’uso dei farmaci nella popolazione esposta al virus sul sito AIFA
- la pagina Programmi di uso compassionevole – COVID-19 sul sito AIFA

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In rapido aumento il numero dei trial per la sperimentazione di nuove terapie anti-Covid19

Attualmente il numero di studi su COVID-19 è continua evoluzione. Su ClinicalTrials.gov è possibile accedere alla pagina che mostra tutti gli studi. Le informazioni sono fornite e aggiornate dallo sponsor o dal ricercatore principale dello studio clinico. Gli studi vengono generalmente inviati al sito web (ovvero, registrati) quando iniziano e le informazioni sul sito vengono aggiornate durante lo studio.

La ricerca può essere perfezionata per argomento o attraverso una mappa per paese e inoltre si possono applicare filtri: in che fase si trova lo studio, quali sono i criteri di eligibilità dei partecipanti, il tipo di studio, in che fase si trova.
Attraverso la mappa, cliccando sull'Italia, si vedono gli studi attivati nel nostro paese.

In Italia, nell’ambito dell’emergenza COVID-19, la valutazione di tutte le sperimentazioni cliniche sui farmaci è stata affidata all’AIFA (Decreto Legge Cura Italia Art. 17).
L’AIFA autorizza sperimentazioni cliniche controllate che prevedono l’utilizzo su pazienti affetti da COVID-19 di alcuni trattamenti farmacologici. Il numero delle sperimentazioni è in costante crescita.

Per avere sempre una visione completa con gli ultimi aggiornamenti: consulta la pagina Sperimentazioni cliniche - COVID-19 sul sito dell'AIFA.

L'Italia partecipa al Solidarity Trial promosso dall'OMS

Inoltre l’Italia partecipa allo studio promosso dall’Organizzazione Mondiale della Sanità Public health emergency SOLIDARITY TRIAL: An international randomised trial of additional treatments for COVID-19 in hospitalised patients who are all receiving the local standard of care che ha l’obiettivo di confrontare quattro opzioni di trattamento (potenziali agenti antivirali, Remdesivir, Clorochina/Idrossiclorochina, Lopinavir - somministrato con Ritonavir, per rallentare la degradazione epatica - e l'interferone β1a) con lo “standard of care”, per valutare la loro efficacia contro COVID-19.

Nel Regno Unito il trial Recovery

Ogni paziente COVID-19  di età superiore ai 18 anni può essere invitato a partecipare allo studio randomizzato RECOVERY. Il trial RECOVERY ha l’obiettivo di identificare i farmaci efficaci nel trattamento degli adulti ospedalizzati con COVID-19, testando in particolare:
  • Lopinavir-Ritonavir (comunemente usato per trattare l'HIV)
  • Desametasone a basso dosaggio
  • Idrossiclorochina
  • Azitromicina
  • Tocilizumab
Il trial è progettato per avere il minor impatto possibile sul personale del Servizio sanitarioI dati della sperimentazione sono periodicamente rivisti in modo che qualsiasi trattamento efficace identificato possa essere rapidamente reso disponibile a tutti i pazienti. Il team del trial RECOVERY esamina costantemente le informazioni sui nuovi farmaci e includerà quelli promettenti nella sperimentazione. I centri coinvolti nel Regno Unito sono attualmente 170 e i pazienti coinvolti sono 6232.

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Terapia con plasma iperimmune

#NOVITÁ. Parlando di trattamenti per COVID-19, nel corso degli ultimi giorni si è discusso, spesso, dell’immunoterapia passiva con plasma derivato da pazienti che sono guariti dall’infezione da SARS-CoV-2.

Che cos'è l'immunoterapia?

Il sangue si compone essenzialmente di due parti: la parte solida e la parte liquida. La parte solida è composta da tutte le cellule che si trovano nel sangue, ossia i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine. La parte liquida del sangue è invece chiamata plasma e svolge la funzione di trasportare una vasta gamma di molecole, fra cui le immunoglobuline (anticorpi), prodotte dall’organismo in risposta ad un agente patogeno, per esempio un virus, che possono rimanere a lungo nel flusso ematico della persona dopo la guarigione. Il trasferimento di plasma da una persona guarita da COVID-19 potrebbe, quindi, aiutare a neutralizzare il virus nel sangue dei pazienti malati e/o ridurre le probabilità che l'infezione peggiori.

Uno dei primi studi sull’uso del plasma nel trattamento di pazienti affetti da infezione da SARS-CoV-2, è stato pubblicato il 24 marzo da JAMA al quale sono seguiti molti altri, per la maggior parte effettuati su un numero esiguo di pazienti. Tutti gli studi concludevano che tale trattamento sembrava diminuire la mortalità, per cui ad essi sono poi seguiti studi clinici randomizzati.

Una prima revisione sistematica ha analizzato gli studi disponibili al 19 aprile 2020: in tutto sono cinque. Le conclusioni, che gli autori stessi definiscono basate su evidenze limitate, si possono riassumere nei seguenti punti:
  • in quasi tutti i pazienti si è avuto la clearance del SARS-CoV-2
  • l'infusione di plasma donato da soggetti guariti può ridurre la mortalità nei pazienti critici.
A questo proposito, il 14 maggio scorso la Cochrane, una delle più importanti organizzazioni internazionali di validazione di documenti scientifici e pubblicazione di documenti di sintesi, “revisioni sistematiche, ha pubblicato una revisione dal titolo “Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID‐19: a rapid review”.
La revisione prende in esame sia studi svolti su un numero limitato di pazienti che disegni di ricerca più complessi, come i trial randomizzati e controllati (RCT) ancora in corso. Fra questi, il recente trial di Bennett-Guerrero et al. (numero identificativo del trial su Trials.gov: NCT04344535) ha lo scopo di valutare se la trasfusione di plasma sanguigno contenente anticorpi contro COVID-19 (anti-SARS-CoV-2), donati da pazienti guariti dall'infezione, è sicura e può essere efficace nel trattamento dei pazienti ospedalizzati con COVID -19. Questo studio prevede l’arruolamento di 500 pazienti con un gruppo di controllo.
Il breve periodo intercorso fra l’inizio della pandemia e il trattamento preso in esame fa sì che le prove attualmente disponibili sulla sicurezza ed efficacia dell’utilizzo del plasma e delle immunoglobuline iperimmuni nel trattamento delle persone con infezione da SARS-CoV-2 abbiano ancora un grado di certezza molto limitato. Tuttavia, i risultati principali, inclusi gli studi che hanno riferito la sopravvivenza di tutti i pazienti al termine dell’intervento supplementare, hanno riportato un miglioramento clinico.

Negli Stati Uniti

La Food and Drug Administration (FDA) indica 3 percorsi regolatori che possono facilitare l’accesso al plasma di convalescenti per il trattamento di COVID-19 al fine di determinare, attraverso studi clinici, l’efficacia e la somministrazione del plasma:
  • accedere al trattamento attraverso la partecipazione al trial clinico;
  • Expanded Access (che consente ai pazienti con una malattia grave o mortale di ottenere un trattamento medico in sperimentazione al di fuori della sperimentazione clinica, in assenza di trattamenti alternativi disponibili);
  • Emergency Investigational New Drug (il clinico può richiedere per un singolo paziente se ritiene che il trattamento possa essere urgentemente necessario per le condizioni gravi o potenzialmente letali in cui si trova).

In Italia

Il position paper della Italian Society for Transfusion Medicine and Immunohematology – SIMTI - e dell’Italian Society of Hemapheresis and Cell Manipulation – SidEM - descrive i requisiti che devono avere i donatori, le modalità di raccolta del plasma, i tempi per la somministrazione e i possibili eventi avversi.
La maggior attenzione è ovviamente rivolta ai pazienti con un’infezione documentata da SARS-CoV-2 che si offrono volontariamente, previo consenso informato, a sottoporsi a procedure di aferesi per la raccolta di plasma specifico per la terapia di gravi infezioni da SARS-CoV-2, naturalmente seguendo tutte le direttive in vigore a livello nazionale.

Secondo queste indicazioni, il soggetto con pregressa infezione da SARS-CoV-2 può effettuare la donazione dopo almeno 14 giorni dalla guarigione clinica (nessun sintomo) e dopo almeno due test NAT (Nucleic Acid Test, test che identifica l’eventuale presenza del virus) risultati negativi su tampone rinofaringeo e su siero/plasma, eseguiti a distanza di 24 ore, dopo la guarigione o prima della dimissione se ricoverato in ospedale; non è obbligatorio (e non richiesto dalla maggior parte dei protocolli in atto) un ulteriore test NAT negativo, eseguito 14 giorni dopo il primo; è richiesto un titolo sierico adeguato di anticorpi specifici neutralizzanti (>160 con metodo EIA o con altri metodi equivalenti).
Ovviamente queste persone sono selezionate per donare plasma iperimmune perché sono pazienti convalescenti COVID-19.

Gli autori del position paper sottolineano che è possibile che un numero elevato di persone che sono guarite da un'infezione asintomatica (o da una malattia con segni clinici minori), possa diventare una fonte rilevante di plasma iperimmune dopo aver dimostrato con i test sierologici la presenza di un titolo anticorpale >160 con metodo EIA (o equivalente con altri metodi). Dato che essi sono donatori di sangue in maniera regolare, sono pienamente conformi ai criteri di selezione per la donazione di plasma dopo che sia passato un intervallo adeguato (28 giorni) dalla risoluzione dei sintomi. Il loro reclutamento potrebbe facilmente essere effettuato mediante uno screening per SARS-CoV-2 (eventualmente seguito da una titolazione dell'anticorpo) nella popolazione di donatori al momento della donazione. Ciò consentirebbe inoltre di avere un quadro epidemiologico al di fuori del contesto di una grave malattia clinica che porta al ricovero in ospedale.

Al fine di valutare l’efficacia e il ruolo del plasma ottenuto da pazienti guariti da Covid-19 con metodica unica e standardizzata, l’Istituto superiore di sanità e l'AIFA stanno avviando uno studio multicentrico nazionale randomizzato e controllato che ha come centro capofila l’Azienda ospedaliero-universitaria Pisana.

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Anakinra efficace in pazienti con iperinfiammazione

#NOVITÁ Una recente lettera di Lancet ha suggerito che lo screening dei pazienti con Covid-19 per l’iperinfiammazione ed il successivo trattamento con farmaci immunosoppressori potrebbe migliorare la mortalità. Fra questi, Anakinra inibisce le citochine proinfiammatorie interleuchina (IL) -1α e IL-1β ed è stato usato con un certo successo nel trattamento della sindrome da attivazione macrofagica causata da varie condizioni infiammatorie e in diversi studi su pazienti con COVID-19.

King e colleghi in un articolo su Lancet del 21 maggio sostengono tale logica per il targeting dell'iperinfiammazione con Anakira in pazienti COVID-19, enfatizzando diversi aspetti del suo utilizzo, la selezione dei pazienti, il dosaggio e le misure di outcome. Infatti, nonostante sia stato dimostrato che concentrazioni di ferritina sierica e IL-6 siano altamente specifici dell'iperinfiammazione, i criteri diagnostici per individuare i pazienti da sottoporre a tale terapia sono ancora scarsamente sviluppati.

Gli autori pertanto suggeriscono un approccio pragmatico alla selezione dei pazienti basato sull'identificazione di pazienti con malattia progressiva e aumento dell'infiammazione, come il peggioramento della linfocitopenia (un marker di progressione e gravità di COVID-19) e l’aumento della proteina C-reattiva come indicativo del peggioramento dell’infiammazione.

La dose e la via di somministrazione di Anakinra è particolarmente rilevante data la sua breve emivita plasmatica, quindi possono essere prese in considerazione sia la via endovenosa che sottocutanea. Una breve emivita è utile per limitare la durata dell'azione del farmaco in caso di effetti avversi, ma devono essere evitate variazione nel dosaggio per garantire una costante e adeguata biodisponibilità e per evitare un rimbalzo dannoso dell'infiammazione. Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che la via sottocutanea potrebbe garantire un'adeguata concentrazione plasmatica con biodisponibilità variabile dall'80-95%.

Gli studi fino ad ora condotti, riportano nella maggior parte dei casi endpoint differenti, quindi gli autori suggeriscono, negli studi in corso ed in quelli futuri, di raccogliere un core fondamentale di dati.

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Clorichina e idrossiclorochina: verifica dei dati sulla sicurezza e l'OMS riprende i trial

#NOVITÁ 3 GIUGNO - L'Oms ha deciso di riprendere la sperimentazione sull'idrossicolorochina nell'ambito del progetto Solidarity trial dopo la sospensione decisa la scorsa settimana a seguito delle risultanze di uno studio apparso su The Lancet (22 maggio) e commentato qui sotto, che avanzava dubbi sui rischi di un aumento di mortalità.

Una decisione, quella della sospensione, ha spiegato il Dg dell'Oms Tedros Adhanom Ghebreyesus, presa a titolo precauzionale durante la revisione dei dati sulla sicurezza. Una verifica che il comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati del Solidarity trial ha effettuato esaminando i dati disponibili sulla mortalità, concludendo che non ci sono motivi per modificare il protocollo originale del trial. Il gruppo esecutivo dell'Oms, ricevuta questa raccomandazione, ha stabilito quindi il proseguimento di tutti i bracci della sperimentazione, compreso quello con l'idrossiclorochina.

Nei giorni successivi alla pubblicazione dell'articolo su The Lancet, diversi scienziati hanno espresso scetticismo sulla metodologia dello studio e sui dati su cui si basava. In una lettera aperta all'editor un gruppo di ricercatori ha chiesto all'Organizzazione mondiale della sanità di effettuare una convalida indipendente dell'analisi e alla rivista di fare una revisione paritaria dello studio.
Nella sua ritrattazione, The Lancet ha affermato che a seguito di importanti questioni scientifiche emerse sui dati riportati nell'articolo è in corso un controllo indipendente dei dati.

29 MAGGIO. L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) già in data 23 aprile 2020 pubblicava sul suo sito la comunicazione dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) che richiamava l’attenzione sul rischio di gravi effetti indesiderati da utilizzo di clorochina e idrossiclorochina per il trattamento di pazienti con COVID-19, come disturbi del ritmo cardiaco, che possono essere aggravati se il trattamento è combinato con altri medicinali, come l'antibiotico azitromicina.  

A seguito della decisione dell'OMS di sospendere i trial, anche l'AIFA, in attesa di ottenere prove più solide dagli studi clinici in corso in Italia e in altri paesi, sospende l'autorizzazione all'utilizzo della idrossiclorochina per il trattamento di covid-19 al di fuori degli studi clinici autorizzati (leggi comunicato) e della clorichina (leggi comunicato). Per ulteriori info leggi la scheda AIFA su idrossiclorichina e clorichina con una revisione critica delle ultime evidenze di letteratura (aggiornata al 29 maggio).

22 MAGGIO. The Lancet
L'idrossiclorochina o la clorochina, spesso in combinazione con un macrolide di seconda generazione, sono state ampiamente utilizzate per il trattamento di COVID-19, nonostante non vi siano prove conclusive del loro beneficio. I ricercatori hanno effettuato un'analisi internazionale multicentrica dell'uso dell'idrossiclorochina o della clorochina con o senza macrolidi (azitromicina e claritromicina che sono antibiotici con effetti immunomodulatori e antinfiammatori) per il trattamento di COVID-19.

Lo studio comprendeva dati provenienti da 671 ospedali in sei continenti. Sono stati inclusi pazienti ricoverati in ospedale tra il 20 dicembre 2019 e il 14 aprile 2020, con risultati positivi in laboratorio per SARS-CoV-2. I pazienti che hanno ricevuto uno dei trattamenti di interesse entro 48 ore dalla diagnosi sono stati inclusi in uno dei quattro gruppi di trattamento (clorochina da sola, clorochina con un macrolide, idrossiclorochina da sola o idrossiclorochina con un macrolide) e i pazienti che non hanno ricevuto nessuno di questi trattamenti hanno formato il gruppo di controllo. Complessivamente i dati riguardavano 96.032 pazienti (età media di 53.8 anni e per 46.3% donne) con COVID-19 sono stati ricoverati in ospedale durante il periodo di studio e hanno soddisfatto i criteri di inclusione.

I risultati di questa grande analisi multicentrica di tipo osservazionale, hanno mostrato che ciascuno dei regimi farmacologici presi in esame (clorochina o idrossiclorochina da sole o in combinazione con un macrolide), erano associati a un aumento del rischio di insorgenza (clinicamente significativa) di aritmie ventricolari e aumento del rischio di morte intraospedaliera.
Tale risultato risultava associato alla tossicità cardiovascolare della clorochina e idrossiclorochina, in particolare a causa della loro relazione nota con l'instabilità elettrica caratterizzata dal prolungamento dell'intervallo QT (l'intervallo esprime il tempo necessario al miocardio ventricolare per depolarizzarsi e ripolarizzarsi). Tale propensione è maggiore in soggetti con problemi cardiovascolari e lesioni cardiache.
Trattandosi di uno studio osservazionale, gli autori mettono in evidenza la presenza di numerosi bias. Tuttavia i risultati suggeriscono che questi regimi farmacologici non devono essere usati al di fuori degli studi clinici e necessitano di una conferma “urgente” da parte di studi clinici randomizzati.
7 MAGGIO. NEJM. Interessanti anche i risultati dello studio sull’efficacia dell’idrossiclorochina nel trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2 Observational Study of Hydroxychloroquine in Covid-19 pubblicati il 7 maggio 2020 sul NEJM.

Come per altri farmaci, anche in questo caso la condizione di emergenza ha fatto sì che le aminochinoline clorochina e l’idrossiclorochina, ampiamente utilizzate nel trattamento della malaria e delle malattie reumatiche, siano state suggerite come trattamenti efficaci per la malattia di coronavirus 2019 sulla base di effetti sia antinfiammatori che antivirali.
Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration ha rilasciato un'autorizzazione consentendone la somministrazione in pazienti con Covid-19 non arruolati in altri studi clinici.

L’end point primario dello studio è esaminare se l’utilizzo di idrossiclorochina riduca il ricorso alla ventilazione meccanica o la mortalità in pazienti affetti da infezione da SARS-CoV-2.
In questo studio sono stati osservati 1.376 pazienti per un periodo mediano di 22,5 giorni; 811 pazienti (58,9%) hanno ricevuto idrossiclorochina (600 mg per due il 1° giorno e poi 400 mg al giorno per una mediana di 5 giorni).
Complessivamente, 346 pazienti (25,1%) hanno avuto un evento end point primario (180 pazienti sono stati intubati, di cui 66 successivamente sono deceduti e 166 sono deceduti senza intubazione). L’analisi, che ha coinvolto un ampio campione di pazienti ricoverati, non ha mostrato alcuna associazione significativa tra l'uso di idrossiclorochina e intubazione o morte (hazard ratio 1,04, intervallo di confidenza al 95%, da 0,82 a 1,32).

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Lopinavir-Ritonavir su 199 pazienti: nessun miglioramento clinico significativo

A distanza di alcuni mesi e all’aumentare delle conoscenze dovute all’attivazione di trial clinici randomizzati specifici per la valutazione di alcuni protocolli terapeutici, i ricercatori sono in grado di diffondere i primi risultati.

E’ il caso, ad esempio, dell’articolo pubblicato ieri, 7 maggio 2020, sulla rivista New England Journal Medicine Oral Lopinavir–Ritonavir for Severe Covid-19 nel quale sono riportati i risultati di uno studio randomizzato, controllato, in aperto (ovvero gli sperimentatori erano a conoscenza del trattamento erogato) che ha coinvolto 199 pazienti adulti ospedalizzati con infezione da SARS-CoV-2 confermata.

Oltre al criterio d’infezione i pazienti arruolati presentavano: una saturazione di ossigeno (Sao2) del 94% o inferiore durante la respirazione ambientale in aria o un rapporto tra la pressione parziale di ossigeno (Pao2) e la frazione di ossigeno inspirato (Fio2) inferiore a 300 mm Hg. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere lopinavir-ritonavir (vedi sopra il paragrafo I farmaci utilizzati in questo momento per il trattamento della malattia Covid-19) (rispettivamente 400 mg e 100 mg) due volte al giorno per 14 giorni (N=99 pazienti), oltre alle cure standard. Il gruppo di controllo veniva trattato con le sole cure standard (N=100 pazienti).

L'end point primario era il tempo al miglioramento clinico, definito come il tempo dalla randomizzazione al miglioramento di due punti su una scala ordinale di sette categorie o alla dimissione dall'ospedale, a seconda di quale avveniva per prima.
Nonostante l’importante sforzo dei ricercatori che hanno svolto uno studio clinico randomizzato nel corso di un’emergenza pandemica, i risultati non hanno sortito gli effetti sperati.
Il trattamento con lopinavir-ritonavir, infatti, non è stato associato con una differenza, rispetto alla terapia standard, a un miglioramento clinico significativo; così come la mortalità a 28 giorni e la permanenza nasofaringea di RNA virale rilevata in diversi momenti temporali.

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Baricitinib: Aou pisana capofila di uno studio clinico autorizzato da Aifa

Un recente articolo pubblicato da Richardson et al. su Lancet Infectious Disease suggerisce il Baricitinib come un potenziale trattamento per la malattia respiratoria acuta da Covid-19. Il Baricitinib è un inibitore delle Janus Chinasi (enzimi coinvolti nella trasduzione del segnale mediato da citochine) autorizzato in Italia per il trattamento dell’artrite reumatoide.

Tale farmaco agisce su uno dei regolatori noti dell'endocitosi è la proteina chinasi 1 associata ad AP2 (AAK1). L’interruzione dell’attività di AAK1 potrebbe, a sua volta, interrompere il passaggio del virus nelle cellule e anche l'assemblaggio intracellulare di particelle virali. Il Baricitinib è in grado di legare anche la chinasi associata alla ciclina G, un altro regolatore dell'endocitosi. Pertanto, può essere utile sia per ridurre la risposta infiammatoria che per ridurre l'endocitosi virale.
I risultati ottenuti dallo studio svolto presso l'Università di Pisa su un piccolo numero di pazienti (circa 20) affetti da COVID-19 e polmonite grave, hanno mostrato un rapido miglioramento dei valori di saturazione dell’ossigeno, in seguito alla somministrazione di Baricitinib come terapia aggiuntiva. Nonostante la gravità del quadro clinico, nella maggior parte di questi pazienti non si è resa necessaria la ventilazione meccanica invasiva.

Il 22 aprile l’AIFA autorizza il trial clinico “BARICIVID-19 STUDY: MultiCentre, randomised, Phase IIa clinical trial evaluating efficacy and tolerability of Baricitinib as add-on treatment of in-patients with COVID-19 compared to standard therapy”. 

L’obiettivo primario è quello di valutare l’efficacia di Baricitinib nel ridurre il numero di pazienti che richiedono ventilazione invasiva dopo 7 e 14 giorni di trattamento. Quelli secondari sono valutare: il tasso di mortalità dopo 14 e 28 giorni dalla randomizzazione; il tempo di ventilazione meccanica invasiva (giorni); il tempo di indipendenza dalla ventilazione meccanica non invasiva (giorni); il tempo di indipendenza dall'ossigenoterapia (giorni); il tempo di miglioramento dell'ossigenazione per almeno 48 ore (giorni); la durata della degenza ospedaliera (giorni); la durata del soggiorno in terapia intensiva (giorni); la risposta strumentale (ecografia polmonare); la descrizione della tossicità di Baricitinib.

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Le molecole 11a e 11b in grado di bloccare l’enzima proteasi

Ieri, 22 aprile 2020, la rivista Science ha pubblicato un interessante lavoro condotto dal gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Wenhao Dai, dell'Accademia Cinese delle Scienze, che ha sviluppato 2 molecole in grado di bloccare l’enzima proteasi che consente la replicazione del coronavirus SARS-CoV-2: le molecole 11a e 11b.
Per verificare l’attività inibitoria dell'enzima, il gruppo di ricerca ha valutato la capacità di questi composti di inibire la SARS-CoV-2 in vitro nelle colture cellulari. Entrambe le molecole hanno mostrato una buona attività anti-SARS-CoV-2 nella coltura cellulare. Inoltre, nessuno dei due composti ha causato una significativa citotossicità.
Per monitorare l'attività antivirale di 11a e 11b sono state impiegate sia la metodica dell'immunofluorescenza che la PCR (Polymerase Chain Reaction) quantitativa in tempo reale. I risultati dello studio hanno dimostrato che 11a e 11b avevano un buon effetto antivirale su SARS-CoV-2.

Per esplorare l'ulteriore potenzialità farmacologica dei composti 11a e 11b, entrambi sono stati valutati per le loro proprietà farmacocinetiche in esperimenti sull’animale. Il composto 11a somministrato per via intraperitoneale (5 mg/kg) ed endovenosa (5 mg/kg) ha mostrato, rispettivamente, un'emivita (T1/2) di 4,27 ore e 4,41 ore, un'elevata concentrazione massima (Cmax = 2394 ng/mL), una biodisponibilità dell'87,8% quando il composto 11a veniva somministrato per via intraperitoneale. Anche la stabilità metabolica di 11a nei topi è risultata buona.
Il composto 11b, quando somministrato per via intraperitoneale (20 mg/kg), per via sottocutanea (5 mg/kg) e per via endovenosa (5 mg/kg), ha mostrato buone proprietà di farmacocinetica (la biodisponibilità intraperitoneale e sottocutanea era superiore all'80%, e veniva registrata un’emivita più lunga di 5,21 ore quando 11b veniva somministrato per via intraperitoneale).
Le ulteriori sperimentazioni di farmacocinetica (area sotto la curva – AUC, emivita e velocità di clearance) dei composti per via endovenosa hanno suggerito di effettuare ulteriori studi sul composto 11a.

Uno studio di tossicità in vivo, condotto su animali, non ha dimostrato evidente tossicità suggerendo che la molecola 11a può rappresentare un buon candidato per studi clinici effettuati sull’uomo.

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Remdesivir: i risultati degli studi clinici


Remdesivir trial di fase 3: trattamento di 5 o 10 giorni in pazienti con Covid-19

#NOVITÁ Goldman e colleghi hanno pubblicato i primi risultati del trial di fase 3 (randomizzato, in aperto) sull’utilizzo di remdesivir in pazienti ospedalizzati con infezione da SARS-CoV-2 confermata, saturazione di ossigeno del 94% (o inferiore mentre respiravano aria ambiente) e con evidenza radiologica di polmonite.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che allo screening erano sottoposti a ventilazione meccanica e ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO), i pazienti con segni di insufficienza multiorgano, pazienti che presentavano livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) superiori a 5 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità o clearance stimata della creatinina inferiore a 50 ml al minuto (secondo la formula Cockcroft – Gault). Sono infine stati esclusi i pazienti che hanno ricevuto un trattamento concomitante (nelle 24 ore prima dell'inizio del trattamento con remdesivir) con altri farmaci potenzialmente attivi contro Covid-19.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a ricevere remdesivir per via endovenosa per 5 o 10 giorni. Tutti i pazienti hanno ricevuto 200 mg di remdesivir il giorno 1 e 100 mg una volta al giorno nei giorni successivi.
L'end-point primario del trial è stato valutare lo stato clinico al 14 ° giorno.

Sono stati randomizzati 397 pazienti (200 pazienti nel gruppo in terapia per 5 giorni e 197 in terapia per 10 giorni). Al basale, i pazienti assegnati in modo casuale al gruppo di 10 giorni presentavano uno stato clinico significativamente peggiore rispetto a quelli assegnati al gruppo di 5 giorni.
Dei 200 pazienti nel gruppo di 5 giorni, 172 (86%) hanno completato il trattamento per una durata mediana di 5 giorni. Tra coloro che non hanno completato il ciclo di trattamento di 5 giorni, le ragioni includevano la dimissione ospedaliera e gli eventi avversi, ma nessun paziente ha interrotto il trattamento per decesso. Dei 197 pazienti nel gruppo di 10 giorni, 86 (44%) hanno completato il trattamento per una durata mediana di 9 giorni. Tra coloro che non hanno completato il trattamento per 10 giorni, i motivi includevano dimissione ospedaliera, eventi avversi e morte (6%).

Al 14° giorno, è stato rilevato un miglioramento clinico nel 64% dei pazienti nel gruppo in terapia per 5 giorni e nel 54% nel gruppo in terapia per 10 giorni.
Gli autori concludono che i risultati dello studio non mostrano differenze significative nell'efficacia tra un ciclo di trattamento di 5 giorni e quello di 10 giorni con remdesivir per via endovenosa in pazienti con Covid-19 grave a causa di SARS-CoV-2 che non richiedevano ventilazione meccanica al basale e, sebbene siano necessari ulteriori studi su gruppi ad alto rischio per determinare la durata efficace più breve della terapia, suggeriscono che i pazienti che vengono sottoposti alla ventilazione meccanica possono beneficiare del trattamento di 10 giorni con remdesivir.

Trial randomizzato controllato su 1063 pazienti

#NOVITÁ Un nuovo trial randomizzato controllato (NCT04280705) è stato condotto su 1063 pazienti, con lo stesso ciclo di somministrazione e la stessa posologia di somministrazione di remdesivir utilizzato nell'uso compassionevole di quest’antivirale in una piccola coorte di pazienti (vedi sotto, 10 aprile 2020).

Nello studio Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report, uscito sul New England Journal of Medicine il 25 maggio, sono stati presentati i dati preliminari su 1059 pazienti, di cui 538 assegnati a remdesivir e 521 al placebo. In questo trial sono stati coinvolti 60 centri principali e 13 secondari negli Stati Uniti (45), Danimarca (8), Regno Unito (5), Grecia (4), Germania (3), Corea (2), Messico (2), Spagna (2), Giappone (1) e Singapore (1).
L'età media dei pazienti era di 58.9 anni e il 64.3% era di sesso maschile.

I dati disponibili hanno dimostrato che coloro che hanno ricevuto remdesivir hanno avuto un tempo di ricovero mediamente di 11 giorni, rispetto ai 15 del placebo, con una stima della mortalità di 7,1% in pazienti trattati con remdesivir rispetto all'11,9% di quelli con placebo. I risultati dello studio suggeriscono di iniziare precocemente il trattamento con remdesivir, prima della progressione della malattia polmonare che richiede la ventilazione meccanica.

Gli autori concludono che questi risultati preliminari supportano l'uso di remdesivir per i pazienti ricoverati che necessitano di ossigenoterapia supplementare, ma data l'elevata mortalità nonostante l'uso di remdesivir, suggeriscono che dovrebbero essere valutate strategie future di trattamento di combinazione degli agenti antivirali con altri approcci terapeutici o l’associazione di agenti antivirali per continuare a migliorare gli outcomes nei pazienti con Covid-19.

Uso compassionevole di remdesivir

Il 10 aprile il New England Journal of Medicine ha pubblicato l’articolo Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19 nel quale vengono descritti i risultati dell'analisi dei dati dell'uso compassionevole di remdesivir in una piccola coorte di pazienti con manifestazioni cliniche severe da Covid-19.
In particolare i risultati hanno mostrato il miglioramento clinico in 36 dei 53 pazienti in cui era stato possibile analizzare i dati (68%).

I pazienti hanno ricevuto un ciclo di 10 giorni di remdesivir, composto da 200 mg somministrati per via endovenosa il primo giorno, seguiti da 100 mg al giorno per i restanti 9 giorni di trattamento. Dei 61 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di remdesivir, i dati di 8 di questi pazienti non potevano essere analizzati (7 pazienti senza dati post-trattamento e 1 con un errore di dosaggio). Dei 53 pazienti in cui era stato possibile analizzare i dati, 22 si trovavano negli Stati Uniti e Canada, 22 in Europa e 9 in Giappone.
Trenta pazienti (57%) erano stati sottoposti a ventilazione meccanica e 4 (8%) stavano ricevendo ossigenazione extracorporea a membrana. La durata mediana della ventilazione meccanica invasiva prima dell'inizio del trattamento con remdesivir è stata di 2 giorni (intervallo interquartile, da 1 a 8). I pazienti che ricevevano ventilazione invasiva tendevano ad essere più anziani, rispetto ai pazienti che ricevevano un supporto di ossigeno non invasivo al basale (età media, 67 anni vs 53 anni), erano per la maggior parte maschi (79% vs 68%), presentavano più elevati livelli di ALT (48 UI vs 27) e creatinina (0,90 mg per decilitro vs 0,79) e una maggiore prevalenza di condizioni morbose coesistenti, compresa l'ipertensione (26 %, vs. 21%), il diabete (24%, vs. 5%), l’iperlipidemia (18%, vs. 0%) e l’asma (15% vs. 5%).

L'interpretazione dei risultati di questo studio è limitata dalle dimensioni ridotte della coorte, dalla durata relativamente breve del follow-up, dai potenziali dati mancanti legati alla natura dello studio, dalla mancanza di informazioni su 8 dei pazienti inizialmente trattati, e dalla mancanza di un gruppo di controllo randomizzato. Sebbene quest'ultima non consenta conclusioni definitive, il confronto con i dati di letteratura, suggerisce che remdesivir può avere benefici terapeutici in pazienti con manifestazioni cliniche severe da Covid-19.

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Eparine a basso peso molecolare per il trattamento della Covid-19

Pur non essendo un farmaco specifico per il trattamento della malattia da SARS-CoV-2, l’Agenzia Italiana del Farmaco, in base a risultati evidenziati in alcuni studi scientifici, inserisce le eparine a basso peso molecolare fra i farmaci utilizzabili nel trattamento di questa patologia fornendo elementi utili ad orientare i clinici nella prescrizione.

Le eparine a basso peso molecolare (EBPM) vengono utilizzate nella profilassi del tromboembolismo venoso post chirurgico e del tromboembolismo venoso in pazienti non chirurgici affetti da una patologia acuta (ad esempio: insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatiche) e mobilità ridotta.
Nella fase avanzata da COVID-19 è stata osservata un’alterazione progressiva di alcuni parametri infiammatori e coagulativi tra cui aumentati livelli dei frammenti di degradazione della fibrina come il D-dimero, consumo di fattori della coagulazione, trombocitopenia, ecc. Pertanto in tale fase l’obiettivo dovrebbe essere il contenimento dell’iperinfiammazione e delle sue conseguenze (ad esempio con i farmaci biologici) e le EBPM o le eparine non frazionate a dosi terapeutiche sono note per le loro proprietà anticoagulanti.

Un’analisi retrospettiva su 415 casi consecutivi di polmonite grave in corso di COVID-19 ricoverati nell’ospedale di Wuhan, suggerisce che nei pazienti in cui si dimostra l’attivazione della coagulazione, la somministrazione di eparina per almeno 7 giorni potrebbe determinare un vantaggio in termini di sopravvivenza.
L’utilizzo delle EBPM si colloca:
  1. nella fase iniziale della malattia quando è presente una polmonite e si determina un’ipomobilità del paziente con allettamento, come profilassi del tromboembolismo venoso
  2. nella fase più avanzata, in pazienti ricoverati per contenere i fenomeni trombotici a partenza dal circolo polmonare come conseguenza dell’iperinfiammazione. 
Maggiori indicazioni sull’utilizzo dell’EBPM nei pazienti adulti con COVID-19 sono consultabili sul sito AIFA.

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A cura di: Caterina Silvestri, Agenzia regionale di sanità della Toscana e Cristina Stasi, Centro Interdipartimentale di Epatologia CRIA-MASVE, Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, AOU Careggi



Per saperne di più:

quadratino COVID-19: An executive report.
Il rapporto è stato messo a punto dalla Commissione Salute di una delle più antiche Accademie scientifiche del mondo “l’Accademia dei Lincei”, ente che da molti anni svolge anche la funzione di consulente scientifico e culturale del Presidente della Repubblica Italiana. 

quadratino Per rimanere costantemente aggiornati è possibile controllare sulla pagina Coronavirus disease (COVID-2019) R&D dell'Organizzazione mondiale della sanità i report sullo stato delle ricerche per lo sviluppo di vaccini.

quadratino Covid-19: What do we know so far about a vaccine?
Mahase E.
BMJ 2020;369:m1679

quadratino Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB
[JAMA published online ahead of print, 2020 Apr 13]. JAMA. 2020;10.1001/jama.2020.6019. doi:10.1001/jama.2020.6019

quadratino AIFA. Sperimentazioni cliniche - COVID-19

quadratino WHO. Public health emergency SOLIDARITY TRIAL: An international randomised trial of additional treatments for COVID-19 in hospitalised patients who are all receiving the local standard of care

quadratino Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020;323(16):1582–1589. doi:10.1001/jama.2020.4783

quadratino Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID‐19: a rapid review
Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 5. Art. No.: CD013600. DOI: 10.1002/14651858.CD013600.

quadratino Anakinra in COVID-19: important considerations for clinical trials
Andrew King, Andy Vail, Claire O'Leary. The Lancet Rheumatology, May 21, 2020 DOI:https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30160-0

quadratino COVID-19 Convalescent plasma document library

quadratino Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis
Mandeep R Mehra, Sapan S Desai, Frank Ruschitzka, Amit N Patel
The Lancet May 22, 2020 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6

quadratino Observational Study of Hydroxychloroquine in Covid-19
Geleris J, Sun Y, Platt J, et al.
[published online ahead of print, 2020 May 7]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2012410. doi:10.1056/NEJMoa2012410

quadratino Oral Lopinavir–Ritonavir for Severe Covid-19
Cao B, Wang Y, Wen D, et al.
N Engl J Med. 2020;382(19):1787‐1799. doi:10.1056/NEJMoa2001282

quadratino Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease
Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. 
Lancet. 2020;395(10223):e30–e31. doi:10.1016/S0140-6736(20)30304-4

quadratino Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease
WENHAO DAI, BING ZHANG, HAIXIA SU, et al.
Science 2020; 22 april, DOI: 10.1126/science.abb4489

quadratino Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19

quadratino Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report
Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al
[published online ahead of print, 2020 May 22]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2007764. doi:10.1056/NEJMoa2007764

quadratino Compassionate-Use Remdesivir for Severe Covid-19
Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al.
[published online ahead of print, 2020 Apr 10]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2007016. doi:10.1056/NEJMoa2007016
Una coorte di pazienti con Covid-19 grave ha ricevuto un trattamento con remdesivir secondo un protocollo di uso compassionevole

quadratino Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy
Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z.
[published online ahead of print, 2020 Mar 27]. J Thromb Haemost. 2020;10.1111/jth.14817. doi:10.1111/jth.14817


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