18/1/2021

A che punto siamo con il vaccino per il coronavirus e quali sono le terapie attualmente in uso


In questo articolo IN CONTINUO AGGIORNAMENTO proviamo a capire a quali scoperte si è giunti. 
Gli articoli rappresentano una selezione ben ponderata, ma non certamente esaustiva sul tema.

#NOVITÁ
Vaccini:
 Ad26.COV2.S: risultati dello studio di fase 1–2a (13 gen)
 AZD1222 di AstraZeneca: EMA ha ricevuto la richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio condizionata (12 gen)
 
Comirnaty (BNT162b2)
: OMS pubblica le raccomandazioni ad interim e il background document (8, 14 gen)
 mRNA-1273 di Moderna: AIFA approva dopo autorizzazione immissione in commercio di EMA (7 gen)
 Online i dati sulla vaccinazione contro COVID-19 in Italia

Terapie:

Tocilizumab: l'evidence summary di NICE (15 gen)
• Plasma convalescente
: immunoterapia passiva in pazienti con Covid-19 (13 gen)
• Idrossiclorichina
: AIFA aggiorna scheda (22 dic)
Bamlanivimab
: AIFA precisazioni su richiesta dell'impiego in Italia (22 dic); FDA concede autorizzazione all'uso di emergenza (11 dic)
• Farmaci anti Covid-19: BMJ aggiorna le infografiche con le recenti evidenze



Cosa trovi in questo approfondimento:

quadratino  Vaccini: a quali tipologie si lavora
quadratino  Modelli di sviluppo di vaccini per SARS-CoV-2
quadratino  I vaccini in sperimentazione
quadratino  Vaccini: alcune notizie dalla letteratura 

quadratino  I farmaci utilizzati per il trattamento di Covid-19
quadratino ABX464
quadratino Acalabrutinib
quadratino  Adalimumab
quadratino  Anakinra
quadratino  Anticorpi monoclonali
quadratino
  Baricitinib
quadratino
  Clorichina e idrossiclorichina
quadratino  Colchicina
quadratino Corticosteroidi
quadratino Darunavir/cobicistat
quadratino Desametasone
quadratino  Eparine a basso peso molecolare
quadratino Interferone-β-1a
quadratino Ivermectina
quadratino
  Lopinavir/Ritonavir
quadratino  Molecole 11a e 11b
quadratino  Plasma iperimmune
quadratino  Raloxifene
quadratino
Remdesivir
quadratino Ruxolitinib
quadratino
 Tocilizumab


Vaccini: a quali tipologie si lavora

La Coalition for Epidemic Preparedness and Innovations (CEPI), organizzazione internazionale che ha lo scopo di promuovere lo sviluppo e lo stoccaggio di vaccini contro microorganismi in grado di causare nuove e spaventose epidemie, sta coordinando i numerosi progetti per la preparazione di vaccini contro il virus SARS-CoV-2.
A causa della recente scoperta del virus e della difficoltà di prevedere il tipo di risposta immunitaria prodotta, le strategie adottate risultano molto diversificate fra loro e, di conseguenza, il tipo di vaccino in grado di proteggere dall’infezione.

In particolare, i ricercatori stanno lavorando su: 
  1. Vaccino a RNA: si tratta di una sequenza di RNA sintetizzata in laboratorio che, una volta iniettata nell’organismo umano, induce le cellule a produrre una proteina simile a quella verso cui si vuole indurre la risposta immunitaria (producendo anticorpi che, conseguentemente, saranno attivi contro il virus).
  2. Vaccino a DNA: il meccanismo è simile al vaccino a RNA. In questo caso viene introdotto un frammento di DNA sintetizzato in laboratorio in grado d’indurre le cellule a sintetizzare una proteina simile a quella verso cui si vuole indurre la risposta immunitaria
  3. Vaccino proteico: utilizzando la sequenza RNA del virus (in laboratorio), si sintetizzano proteine o frammenti di proteine del capside virale. Conseguentemente, iniettandole nell’organismo combinate con sostanze che esaltano la risposta immunitaria, si induce la risposta anticorpale da parte dell’individuo.
 Nonostante la forte pressione esercitata dalla pandemia di COVID-19, e la speranza che ognuno di noi ripone nella ricerca scientifica, il futuro utilizzo di un vaccino deve essere necessariamente preceduto da studi rigorosi per valutarne efficacia e sicurezza.

Disponibili i dati sulla vaccinazione contro COVID-19 in Italia

vaccini italia dati
I dati circa la somministrazione dei vaccini su tutto il territorio nazionale, in continuo aggiornamento, comprendono il numero totale dei vaccinati il prospetto diviso per regioni e province autonome, insieme agli aggiornamenti per categorie

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I dubbi sui vaccini

23 novembre. Nature. Why emergency COVID-vaccine approvals pose a dilemma for scientists
Dopo il rilascio dei primi dati delle sperimentazioni di fase 3, Pfizer e BioNTech hanno chiesto il permesso normativo per distribuire il loro vaccino secondo le regole di utilizzo in emergenza. Lo sviluppatore di un altro vaccino leader, Moderna, dovrebbe fare lo stesso entro poche settimane. Una volta che a un vaccino è stata concessa l'approvazione d'uso in emergenza, vi sono pressioni sugli sviluppatori affinché offrano l'immunizzazione ai partecipanti alla sperimentazione che hanno ricevuto un placebo. Ma se troppe persone passano al gruppo dei vaccini, le aziende potrebbero non disporre di dati sufficienti per stabilire la sicurezza, quanto dura la protezione del vaccino e se il vaccino previene l'infezione o solo la malattia.

23 novembreNature. Why Oxford’s positive COVID vaccine results are puzzling scientists
Il vaccino sviluppato dall'Università di Oxford, nel Regno Unito, e dal colosso farmaceutico AstraZeneca si è rivelato, in media, efficace al 70% in un'analisi preliminare dei dati dello studio di fase 3, hanno annunciato gli sviluppatori in un comunicato stampa il 23 novembre. Ma l'analisi ha rilevato una notevole differenza di efficacia, a seconda della quantità di vaccino somministrata ai vari partecipanti. Un regime composto da due dosi complete somministrate a un mese di distanza sembrava essere efficace solo al 62%. Ma, sorprendentemente, i partecipanti che hanno ricevuto una quantità inferiore di vaccino in una prima dose e poi l'intera quantità nella seconda dose avevano il 90% in meno di probabilità di sviluppare COVID, rispetto ai partecipanti nel braccio placebo.

Review e meta-analisi sui candidati vaccini contro COVID-19

4 novembre. MedRxiv preprint. Safety, Tolerability, and Immunogenicity of COVID-19 Vaccines: A Systematic Review and Meta-Analysis
La metanalisi riassume gli attuali progressi nello sviluppo del vaccino per SARS-CoV-2. I risultati indicano un'eccellente sicurezza, tollerabilità e immunogenicità di tutti i candidati vaccini COVID-19, dando fiducia per il futuro lavoro. Pertanto, gli autori suggeriscono che, sebbene vi siano limitazioni negli studi attuali come il breve tempo di follow-up e piccole dimensioni dei soggetti, con la conduzione di studi clinici su larga scala, lo sviluppo di vaccini Covid-19 efficaci, durevoli e dispiegabili su grandi popolazioni saranno reali
possibilità.

Revisione sui dati clinici e sperimentali dei candidati vaccini

13 ottobre. Signal Transduction and Targeted Therapy. A systematic review of SARS-CoV-2 vaccine candidates
Le varie tipologie di vaccini, inattivati, a base di acidi nucleici e vettoriali, sono già entrate negli studi clinici. In questa revisione, gli autori forniscono una panoramica dei dati sperimentali e clinici ottenuti da recenti studi sui vaccini SARS-CoV-2 ed evidenziano alcuni potenziali problemi di sicurezza durante lo sviluppo di vaccini. Inoltre, riassumono diverse strategie utilizzate nello sviluppo di vaccini contro altri virus infettivi.
vaccini tipologie vantaggi svantaggi

Cosa definisce efficace un vaccino COVID-19?

27 ottobre. The Lancet Infectious DiseasesWhat defines an efficacious COVID-19 vaccine? A review of the challenges assessing the clinical efficacy of vaccines against SARS-CoV-2
Una revisione pubblicata su The Lancet Infectious Diseases delinea le sfide chiave per la valutazione dell'efficacia clinica dei vaccini COVID-19. L'opinione basata su una revisione delle prove di efficacia afferma che per consentire un confronto significativo tra i candidati vaccini COVID-19 e garantire che i candidati più efficaci siano schierati, i ricercatori che lavorano su diversi vaccini dovrebbero collaborare e valutare l'efficacia dei vaccini utilizzando metodi standardizzati. Si nota inoltre che determinare se un vaccino può proteggere da conseguenze gravi e morte per COVID-19 potrebbe non essere possibile negli studi clinici e probabilmente richiederà studi a lungo termine dopo che qualsiasi candidato sia stato autorizzato e distribuito. Inoltre, sebbene studi controllati sull'infezione umana possano consentire una rapida valutazione dell'efficacia del vaccino, non è chiaro se i risultati di questi studi, che probabilmente includeranno solo giovani volontari, prediranno l'efficacia del vaccino negli anziani.

Vaccini a m-RNA: un'alternativa ai vaccini convenzionali

Da JAMA, 3 settembreCOVID-19 and mRNA Vaccines—First Large Test for a New Approach
Dopo appena 66 giorni dallo scoppio dell'epidemia, alcuni volontari hanno ricevuto il vaccino mRNA-1273. Il 27 luglio, sulla base di incoraggianti primi risultati, mRNA-1273 e un altro vaccino a mRNA candidato, BNT162b2 di BioNTech e Pfizer, sono entrati entrambi nelle sperimentazioni di fase 3 e insieme arruoleranno circa 60.000 volontari. Nonostante la velocità senza precedenti, i vaccini a mRNA non sono supportati ancora da sicure prove di evidenza. Nessun vaccino è stato testato in sperimentazioni umane su larga scala. Con COVID-19, tutto è pronto per cambiare. Gli esperti hanno affermato nelle interviste che forse la pandemia potrebbe aiutare a inaugurare un nuovo approccio plug-and-play alla vaccinologia. Inoltre, gli autori di una revisione hanno scritto che i vaccini a mRNA che "possono colpire simultaneamente più antigeni, ridurranno il numero e la frequenza delle vaccinazioni e alleggeriranno il carico del personale sanitario".

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Modelli di sviluppo di vaccini per SARS-CoV-2

sviluppo vaccino modelli
L'immagine mostra passaggi e tempistiche per i modelli tradizionali e pandemici di sviluppo del vaccino. L'approccio ibrido prevede un modello di infezione umana controllata, con data di inizio successiva e fasi necessarie affinché il test del vaccino possa iniziare. Tratta da: Accelerating Development of SARS-CoV-2 Vaccines - The Role for Controlled Human Infection Models. Deming ME, Michael NL, Robb M, Cohen MS, Neuzil KM. [published online ahead of print, 2020 Jul 1]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMp2020076.

Nello sviluppo tradizionale la ricerca ha inizio con la valutazione in vitro delle componenti dell’agente che va a costituire la componente attiva del vaccino.

Una volta definito questo aspetto ha inizio la fase cosiddetta preclinica in cui viene testata la risposta immunitaria e/o i meccanismi avversi su organismi viventi complessi non umani.

Superata questa fase comincia la vera e propria sperimentazione clinica sull’uomo che si realizza in più fasi in base al modello sperimentale adottato, la quantità di componente somministrata e la numerosità del campione di popolazione coinvolta. Le prime tre fasi precedono la commercializzazione del vaccino, mentre la quarta fase viene effettuata quando il vaccino è già in commercio.

Come abbiamo sottolineato, lo sviluppo tradizionale del vaccino è un processo lungo che normalmente richiede anni e numerosi investimenti economici. I trial clinici richiedono molti test su migliaia di persone e normalmente iniziano dopo circa 2-5 anni dalle iniziali ricerche sulla risposta immunitaria, cui seguono altri due anni di prove precliniche che coinvolgono la sperimentazione animale.
Se il vaccino risulta sicuro ed efficace, deve poi rispondere a tutti i requisiti regolatori e ottenere l'approvazione.

Nell'attuale emergenza, è stato proposto un periodo di tempo più ristretto compreso tra 12 e 18 mesi, con team di esperti di tutto il mondo che lavorano per aumentare la velocità per trovare un candidato efficace. Inoltre, trattandosi di un’emergenza sanitaria che interessa tutto il mondo, la capacità di produzione dovrebbe essere garantita prima del termine degli studi clinici e ripartita globalmente per garantirne anche un'equa distribuzione.

A tal proposito, l'OMS ha riunito leader mondiali e partner sanitari, compresi quelli del settore privato, in un'iniziativa mirata ad accelerare lo sviluppo e la produzione del nuovo vaccino anti Covid-19, di test e trattamenti per consentire un accesso equo in tutto il mondo.

Fra i numerosi studi attivati presso i più importanti istituti di ricerca di tutto il mondo, segnaliamo prendendo a riferimento il sito www.clinicaltrials.gov, trial clinici finalizzati a valutare l’efficacia dei trattamenti contro l’infezione da SARS-CoV2 (COVID-19).

Per rimanere costantemente aggiornati è possibile consultare anche la pagina del sito web dell’OMS Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines.

L'OMS ha realizzato The Guidance on National Deployment and Vaccination Planning for Covid-19 vaccines per aiutare i paesi a sviluppare il loro piano per l'introduzione del vaccino COVID-19.

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I vaccini in sperimentazione

Per sapere quali sono i trial più significativi
vai all'approfondimento su ars.toscana.it, clicca qui

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Vaccini: alcune notizie dalla letteratura

Vaccino Moderna mRNA-1273

7 gennaio 2021. L’Agenzia italiana del farmaco (AIFA) ha autorizzato il Moderna Covid 19 Vaccine per la prevenzione della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) nei soggetti di età pari o superiore a 18 anni, dopo che nella riunione del 7 gennaio 2021 la Commissione tecnico-scientifica AIFA ha dato parere positivo. Leggi il comunicato.

6 gennaio 2021
EMA approva il vaccino anti COVID-19 di Moderna
#NOVITÁ L’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha raccomandato il rilascio di un’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) subordinata a condizioni per COVID-19 Vaccine Moderna per la prevenzione della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) nei soggetti di età pari o superiore a 18 anni. Si tratta del secondo vaccino COVID-19 a cui l’EMA ha raccomandato il rilascio di una AIC.
Per avere ulteriori informazioni:
apri la scheda del COVID-19 Vaccine Moderna sul sito di EMA
leggi il comunicato stampa di AIFA
leggi il comunicato stampa di EMA

30 dicembre
N Engl J MedEfficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine
#NOVITÁ Il vaccino mRNA-1273 ha mostrato un'efficacia del 94,1% nel prevenire la malattia da Covid-19, inclusa la malattia severa. A parte le reazioni locali e sistemiche transitorie, non sono stati identificati problemi di sicurezza (ClinicalTrials.gov NCT04470427). Lo studio di fase 3, randomizzato, in cieco per l'osservatore, controllato con placebo, finalizzato a valutare la sicurezza, l’efficacia e l’immunogenicità di mRNA-1273 alla dose di 100 µg, è stato condotto in 99 centri negli Stati Uniti. Sono stati arruolati 30.418 partecipanti di età pari o superiore a 18 anni a maggior rischio di contrarre COVID-19, assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a ricevere vaccino o placebo, ciascuno somministrato in due iniezioni a 28 giorni di distanza. L'endpoint primario era rappresentato dalla valutazione di efficacia del vaccino mRNA-1273 per prevenire il primo evento di COVID-19 e l'analisi includeva i casi che iniziavano 14 giorni dopo la seconda iniezione.

17 dicembre. 
 In seguito all'esito positivo della riunione del comitato consultivo, via libera da parte degli esperti della Food and Drug Administration (FDA) all'autorizzazione di emergenza per il vaccino anti-Covid di Moderna.
Per approfondire il commento su ars.toscana.it: Coronavirus, l'FDA rilascia autorizzazione all'uso di emergenza per il vaccino Moderna

30 novembre. 
Moderna ha reso noti i dati sull’efficacia del vaccino mRNA-1273, che emergono dallo studio di Fase 3 COVE. Confermata l'efficacia al 94,1% e al 100% nei casi gravi, dichiara Stéphane Bancel, CEO di Moderna. L’analisi dei dati indica un’efficacia del vaccino pari al 94,1%. L’efficacia è risultata pari al 100% nell’endopoint dello studio che ha valutato i casi gravi di COVID-19. Se ne sono verificati 30 e tutti nel gruppo di controllo. Sulla base di questi risultati, Moderna chiederà l’autorizzazione all’uso di emergenza (EUA) dalla Food and Drug Administration e l’approvazione condizionale dell’Agenzia europea per i medicinali.

16 novembre. Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha avviato la revisione ciclica dei dati sul vaccino per COVID-19 noto come mRNA-1273. Nell’ambito della valutazione ciclica, EMA stabilirà se il vaccino rispetta gli usuali standard di efficacia, sicurezza e qualità. Sebbene non sia ancora possibile prevedere la tempistica complessiva della revisione, la procedura dovrebbe essere più breve rispetto a quella ordinaria, grazie al tempo risparmiato durante la revisione ciclica.
Che cos'è la revisione ciclica?
La revisione ciclica è uno strumento regolatorio che l'EMA utilizza per accelerare la valutazione di un farmaco promettente durante un'emergenza di sanità pubblica. Normalmente, tutti i dati sull'efficacia, la sicurezza e la qualità di un medicinale o di un vaccino e tutti i documenti richiesti devono essere pronti all'inizio della valutazione in una domanda formale di autorizzazione all'immissione in commercio. Nel caso di una revisione progressiva, il Comitato per i medicinali per uso umano dell'EMA rivede i dati non appena diventano disponibili dagli studi in corso.
Leggi il comunicato di AIFA https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/ema-avvia-la-revisione-ciclica-del-vaccino-a-base-di-mrna-per-covid-19-di-moderna-biotech-spain-s-l-

15 novembre. Vaccino di Moderna efficace al 94,5%: i primi risultati della sperimentazione di fase 3
Annunciati risultati preliminari dello studio di fase III del candidato vaccino mRNA-1273 di Moderna. L'azienda biotecnologica, con sede a Cambridge nel Massachusetts, ha annunciato i risultati preliminari dello studio di fase 3 A Study to Evaluate Efficacy, Safety, and Immunogenicity of mRNA-1273 Vaccine in Adults Aged 18 Years and Older to Prevent COVID-19 del vaccino sperimentale contro SARS-CoV-2. L’analisi ad interim, analizzando i dati provenienti da circa 30.000 partecipanti arruolati in 100 centri di ricerca clinica negli Stati Uniti, ha riferito che il potenziale vaccino è risultato sicuro e ben tollerato con un tasso di efficacia pari al 94,5%.
Da NEJM, 29 settembreSafety and Immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccine in Older Adults
Il vaccino Moderna mRNA-1273, che ha suscitato anticorpi e cellule T specifici per il virus Covid-19 negli adulti di età pari o inferiore a 55 anni, ha suscitato livelli ugualmente alti di risposte di anticorpi neutralizzanti e di cellule T CD4 in un piccolo gruppo di anziani, compresi quelli di età pari o superiore a 71 anni. 
In questo piccolo studio che ha coinvolto adulti e anziani, gli eventi avversi associati al vaccino mRNA-1273 sono stati principalmente lievi o moderati. La dose di 100 μg ha indotto titoli di anticorpi leganti e neutralizzanti più elevati rispetto alla dose di 25 μg. Questo supporta l'uso della dose di 100 μg in uno studio di fase 3 sul vaccino. (Finanziato dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases e altri; mRNA-1273 Study ClinicalTrials.gov numero, NCT04283461). 
Per approfondire: Ema: "Il candidato vaccino di Moderna è idoneo a presentare domanda autorizzazione”. In Fase 3 di sperimentazione, è già stato somministrato a 22mila volontari

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AZD1222: il vaccino di AstraZeneca e Oxford University

#NOVITÁ 12 gennaioEMA ha ricevuto una richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio condizionata (CMA) per il vaccino COVID-19 sviluppato da AstraZeneca e dall'Università di Oxford. La valutazione del vaccino, noto come vaccino COVID-19 AstraZeneca, procederà secondo una tempistica accelerata. Leggi il comunicato stampa

31 dicembre. La valutazione, da parte dell'EMA (Agenzia europea per i medicinali), del vaccino COVID-19 sviluppato da AstraZeneca e dall’Università di Oxford ha fatto registrare progressi nelle ultime settimane. Al momento, l’EMA sta esaminando i dati sul vaccino nell’ambito di una revisione ciclica. Sono necessarie ulteriori informazioni scientifiche su questioni legate a qualità, sicurezza ed efficacia del vaccino per sostenere il rigore previsto per un'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) subordinata a condizioni. Pertanto, all’azienda è stato chiesto di fornire tali informazioni.
EMA è a conoscenza che l’Agenzia per i medicinali del Regno Unito (MHRA) ha concesso un'autorizzazione temporanea per la fornitura del vaccino nell'ambito dell'uso di emergenza, che è diversa da un'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC).
Per approfondire: leggi il comunicato stampa di AIFA

23 novembre. Nella lunga corsa alla ricerca di un vaccino efficace l’azienda biofarmaceutica AstraZeneca ha reso noti i primi risultati dell’analisi ad interim della sperimentazione di fase 3 riguardante il vaccino AZD1222.
Su tema il commento di ars.toscana.it: AstraZeneca rende noti i primi risultati dello studio di fase 3 sul suo vaccino contro Covid-19: AZD1222 è efficace in media al 70%

1 ottobre. Il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha avviato la prima revisione ciclica di un vaccino anti COVID-19, sviluppato dall’azienda farmaceutica AstraZeneca e dalla Oxford University. L’avvio della revisione ciclica rappresenta l’inizio della valutazione scientifica da parte del Comitato del primo set di dati sul vaccino provenienti da studi di laboratorio (dati non clinici). Ciò non significa che si possa giungere a conclusioni sulla sicurezza e l'efficacia del vaccino, poiché gran parte dei dati deve ancora essere sottoposta al comitato.
Che cos'è la revisione ciclica?
La revisione ciclica è uno strumento regolatorio che l'EMA utilizza per accelerare la valutazione di un farmaco promettente durante un'emergenza di sanità pubblica. Normalmente, tutti i dati sull'efficacia, la sicurezza e la qualità di un medicinale o di un vaccino e tutti i documenti richiesti devono essere pronti all'inizio della valutazione in una domanda formale di autorizzazione all'immissione in commercio.  Nel caso di una revisione progressiva, il Comitato per i medicinali per uso umano dell'EMA rivede i dati non appena diventano disponibili dagli studi in corso. 

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Vaccino Comirnaty BNT162b2 di Pfizer-BioNTech

Aifa approva vaccino Pfizer in Italia

#NOVITÁ 8 e 14 gennaio 2021. L'OMS ha pubblicato il documento Interim recommendations for use of the Pfizer–BioNTech COVID-19 vaccine, BNT162b2, under Emergency Use Listing e il Background document to the WHO Interim recommendations for use of the Pfizer–BioNTech COVID-19 vaccine, BNT162b2, under Emergency Use Listing

#NOVITÁ
 22 dicembre. Via libera anche in Italia al vaccino anti Covid Comirnaty di Pfizer Biontech dopo l'approvazione di Ema a livello europeo, si legge nel comunicato stampa di AIFA.
Oltre ad autorizzarne l’immissione in commercio e la rimborsabilità per tutti a carico del SSN, l’AIFA ha previsto un programma di attività di informazione e comunicazione sui vaccini per il COVID-19, a partire da una serie di risposte alle domande più frequenti, già disponibili sul sito.

Global information About COMIRNATY 
è il sito web predisposto da BionThect-Pfizer che offre la possibilità di consultazione in due diverse sezioni agli operatori sanitari o ad altri utenti. Scegliendo la sezione dedicata agli operatori sanitari si accede a tutte le informazioni tradotte in lingua italiana (Posologia e somministrazione, Effetti indesiderati e efficacia, Sperimentazioni cliniche, Risorse, Precauzioni per la conservazione).

21 dicembreEMA ha concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata per il vaccino Comirnaty, sviluppato da BioNTech e Pfizer, per prevenire la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) nelle persone a partire dai 16 anni di età. Il parere scientifico dell'EMA apre la strada alla prima autorizzazione all'immissione in commercio di un vaccino COVID-19 nell'UE da parte della Commissione europea, con tutte le garanzie, i controlli e gli obblighi che ciò comporta.
Apri la scheda del vaccino Comirnaty sul sito web di EMA.
Apri la scheda del vaccino Comirnaty sul sito web di AIFA.
  • Che cos'è l'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata. E' uno degli strumenti dell’EMA per incentivare lo sviluppo e l’accesso precoce a farmaci che rispondano a esigenze mediche insoddisfatte. L’approvazione condizionata permette infatti di raccomandare un farmaco per l’autorizzazione all’immissione in commercio quando il beneficio per la salute pubblica della sua immediata disponibilità supera i rischi derivanti dalla mancanza di dati completi che il richiedente deve essere comunque in grado di fornire in futuro.
10 dicembreSu NEJM il protocollo dello studio
Due dosi di BNT162b2 hanno conferito una protezione del 95% contro Covid-19 in persone di età pari o superiore a 16 anni. La sicurezza per una mediana di 2 mesi è stata simile a quella di altri vaccini virali (numero ClinicalTrials.gov, NCT04368728).
Sono pubblicati anche il protocollo dello studiodati supplementarimoduli sui potenziali conflitti di interesse, la dichiarazione sulla condivisione dei dati e l'infografica con il riepilogo della ricerca.vaccino bnti162b2
9 dicembre
FDA Briefing Document: Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine

1 dicembre
. L’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha ricevuto la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio subordinata a condizioni per BNT162b2, un vaccino per COVID‑19 basato su mRNA, sviluppato da BioNTech e Pfizer. La possibilità di procedere secondo una tempistica più breve dipende dal fatto che EMA ha già analizzato alcuni dei dati relativi al vaccino nel corso di una revisione ciclica (rolling review). Durante questa fase l’EMA ha valutato i dati sulla qualità del vaccino (come ad esempio le informazioni sui componenti e il processo di produzione) nonché i risultati degli studi di laboratorio.
Cos’è l’autorizzazione all’immissione in commercio subordinata a condizioni?

Nell'UE l’AIC subordinata a condizioni consente l'autorizzazione di medicinali che rispondono a un’esigenza medica non soddisfatta sulla base di dati meno completi di quelli normalmente richiesti. Ciò accade se il beneficio derivante dall’immediata disponibilità di un medicinale o di un vaccino a favore dei pazienti supera il rischio inerente al fatto che non tutti i dati sono ancora disponibili. Tuttavia, i dati devono dimostrare che i benefici del medicinale o del vaccino superano qualsiasi rischio.
Leggi il comunicato stampa di AIFA: EMA riceve la domanda di AIC subordinata a condizioni per BNT162b2, vaccino per COVID-19 basato su mRNA

Il 18 novembre 2020 l'azienda farmaceutica Pfizer ha pubblicato sul proprio sito web i risultati preliminari del trial clinico di fase 3 Study to Describe the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of RNA Vaccine Candidates Against COVID-19 in Healthy Individuals, uno studio randomizzato, controllato con placebo, in cieco, che ha valutato l'efficacia del vaccino BNT162b2 in individui sani.
Sul tema il commento di ars.toscana.it: BNT162b2 (numero identificativo: NCT04368728): Pfizer pubblica sul proprio sito i risultati preliminari dello studio di fase III, annunciandone la conclusione

Il vaccino anti-coronavirus sviluppato da Pfizer-Biontech risulta efficace più del 90% nel prevenire la malattia da SARS-CoV-2 nei partecipanti alla sperimentazione senza infezione precedente: questa è la prima analisi dei dati del trial di fase 3, ancora in corso. Il team di ricerca ha valutato i risultati dopo che 94 volontari si sono ammalati di Covid-19.
9 novembre. Nel commento di BMJ Covid-19: Vaccine candidate may be more than 90% effective, interim results indicate altri dettagli e qualche riflessione su dati e problematiche

Da Nejm, 14 ottobreSafety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates
Due dosi a 3 settimane di distanza l'una dall'altra di una nanoparticella lipidica, un vaccino a RNA, ha suscitato alti livelli di anticorpi negli adulti di età compresa tra 18 e 55 anni e tra 65 e 85 anni di età. La reattività è stata moderata e transitoria.  I dati di sicurezza e immunogenicità dello studio USA di fase 1 su due vaccini candidati (BNT162b1 e BNT162b2) in giovani adulti e anziani si affianca ai precedenti dati di sicurezza e immunogenicità relativi a BNT162b1 in giovani adulti in Germania e negli Stati Uniti. BNT162b2 viene considerato idoneo al passaggio alla fase 2-3 (Finanziato da BioNTech e Pfizer; numero ClinicalTrials.gov, NCT04368728).

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Vaccino ChAdOx1 nCoV-19

Da The Lancet. 8 dicembreSafety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK
#NOVITÁ In questa analisi ad interim degli studi clinici in corso, ChAdOx1 nCoV-19 ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile ed è risultato efficace contro COVID-19 sintomatico. L'analisi comprende i dati di quattro studi clinici in cieco, randomizzati e controllati condotti nel Regno Unito, Brasile e Sud Africa. I partecipanti di età pari o superiore a 18 anni sono stati assegnati in modo casuale (1: 1) al vaccino ChAdOx1 nCoV-19 o al controllo (soluzione salina o vaccino meningococco A, C, W e Y). Nei partecipanti che hanno ricevuto due dosi standard, l'efficacia del vaccino è stata del 62,1% e nei partecipanti che hanno ricevuto una dose bassa seguita da una dose standard, l'efficacia è salita al 90,0%.
Leggi il commento su ars.toscana.it: ChAdOx1 nCoV-19: pubblicato su The Lancet il protocollo del vaccino

Da The Lancet. 18 novembreSafety and immunogenicity of ChAdOx1 nCoV-19 vaccine administered in a prime-boost regimen in young and old adults (COV002): a single-blind, randomised, controlled, phase 2/3 trial
Viene riportata l'immunogenicità del nuovo vaccino a vettori virali derivati da adenovirus ChAdOx1 nCoV-19 in giovani adulti e descritta la sicurezza e l'immunogenicità di questo vaccino in una gamma più ampia di partecipanti, compresi gli adulti di età pari o superiore a 70 anni. ChAdOx1 nCoV-19 sembra essere meglio tollerato negli adulti più anziani, che nei giovani adulti, e ha un'immunogenicità simile in tutti i gruppi di età dopo una dose boost. Un'ulteriore valutazione dell'efficacia di questo vaccino è necessaria in tutti i gruppi di età e in individui con comorbidità.
Sul tema il commento di ars.toscana.it: Su The Lancet pubblicati i risultati dello studio di fase 2/3 del vaccino sviluppato dalla Oxford University

Da The Lancet. 20 luglio 2020
. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial.
Sono stati pubblicati i primi risultati del trial clinico registrato su ClinicalTrials.gov (NCT04324606). 
Si tratta di uno studio multicentrico randomizzato svolto in UK, finalizzato a determinare l'efficacia, la sicurezza e l'immunogenicità del vaccino ChAdOx1 nCoV-19, allestito presso la Clinical Biomanufacturing Facility dell'Università di Oxford, che utilizza un adenovirus come vettore per un trasporto delle sequenze genetiche necessarie alle cellule umane per la sintesi dell'antigene virale.
I risultati preliminari mostrano che il vaccino candidato ChAdOx1 nCoV-19 somministrato in una singola dose era sicuro e tollerato, nonostante un profilo di reattogenicità più elevato rispetto al vaccino di controllo (MenACWY). Non si sono verificate gravi reazioni avverse a ChAdOx1nCoV-19. Trattandosi di un protocollo scritto nel corso del picco pandemico, è stato scelto l’utilizzo di una singola dose più alta al fine di fornire la massima possibilità di un’induzione rapida degli anticorpi neutralizzanti. Nel contesto di un'onda pandemica in cui una singola dose più alta, ma più reattiva, potrebbe avere maggiori probabilità di indurre rapidamente l'immunità protettiva, l'uso del paracetamolo profilattico sembra aver aumentato la tollerabilità senza compromettere l'immunogenicità.
In conclusione il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile e un aumento delle risposte anticorpali dose-dipendente e dopo una seconda dose. Questi risultati, insieme all'induzione di risposte immunitarie sia umorali che cellulari, supportano la valutazione su larga scala di questo vaccino candidato in un programma di fase 3 in corso. 

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Ad26.COV2.S

13 gennaio. NEJMInterim Results of a Phase 1–2a Trial of Ad26.COV2.S Covid-19 Vaccine
 #NOVITÁ Ad26.COV2.S è un vaccino ricombinante, basato sul vettore adenovirale sierotipo 26 (Ad26) che esprime la proteina spike (S) di SARS-CoV-2.
Sono stati assegnati in modo casuale adulti sani di età compresa tra 18 e 55 anni (coorte 1) e quelli di età pari o superiore a 65 anni (coorte 3) a ricevere il vaccino Ad26.COV2.S a una dose di 5 × 1010 particelle virali (dose bassa ) o 1 × 1011 particelle virali (dose elevata) per millilitro o placebo in uno schema a dose singola o a due dosi. Dopo la somministrazione della prima dose di vaccino in 805 partecipanti nelle coorti 1 e 3 e dopo la seconda dose nella coorte 1, gli eventi avversi sollecitati più frequenti sono stati affaticamento, mal di testa, mialgia e dolore al sito di iniezione. L'evento avverso sistemico più frequente è stata la febbre. Gli eventi avversi sistemici erano meno comuni nella coorte 3 rispetto alla coorte 1 e in coloro che hanno ricevuto la dose di vaccino bassa rispetto a quelli che hanno ricevuto la dose alta.
I profili di sicurezza e immunogenicità di Ad26.COV2.S supportano l'ulteriore sviluppo di questo candidato vaccino (finanziato da Johnson & Johnson e dalla Biomedical Advanced Research and Development Authority del Department of Health and Human Services; ClinicalTrials.gov, NCT04436276).

1 dicembre. Il Comitato per i Medicinali per uso umano (Human medicines committee - CHMP) dell'EMA ha avviato una revisione continua di Ad26.COV2.S, vaccino COVID-19 di Janssen Vaccines & Prevention B.V. La decisione del CHMP di avviare la revisione ciclica si basa sui risultati preliminari degli studi di laboratorio e dei primi studi clinici sugli adulti. Questi studi suggeriscono che il vaccino innesca la produzione di anticorpi e cellule immunitarie che prendono di mira il coronavirus SARS-CoV-2.
Che cos'è la revisione ciclica?

La revisione ciclica è uno strumento regolatorio che l'EMA utilizza per accelerare la valutazione di un farmaco promettente durante un'emergenza di sanità pubblica. Normalmente, tutti i dati sull'efficacia, la sicurezza e la qualità di un medicinale o di un vaccino e tutti i documenti richiesti devono essere pronti all'inizio della valutazione in una domanda formale di autorizzazione all'immissione in commercio. Nel caso di una revisione progressiva, il Comitato per i medicinali per uso umano dell'EMA rivede i dati non appena diventano disponibili dagli studi in corso.
Leggi il comunicato stampa di AIFA EMA avvia la revisione ciclica di Ad26.COV2.S, vaccino per COVID-19 di Janssen

23 ottobre. E' stato riattivato lo studio di fase 3 riguardante il vaccino ricombinante Ad26.COV2.S (ENSEMBLE) dell'Azienda farmaceutica Johnson & Johnson.

Da Bmj, 13 ottobreCovid-19: Johnson and Johnson vaccine trial is paused because of unexplained illness in participant
La società farmaceutica Johnson and Johnson ha temporaneamente sospeso la sperimentazione di fase 3 del vaccino ricombinante Ad26.COV2.S (ENSEMBLE) a causa di una malattia imprevista in un partecipante allo studio. L'evento avverso è in fase di revisione da parte di un comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza dei dati, dai medici interni dell'azienda e medici di sicurezza.  Non sono stati forniti ulteriori dettagli sulla malattia o sulla salute del partecipante.

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Sputnik V: il vaccino russo contro Covid-19

#NOVITÁ 24 novembre. Sul sito sputnikvaccine.com è stata pubblicata la seconda analisi ad interim riguardante i dati di efficacia del vaccino Sputnik V sviluppato dall’Istituto di ricerca Gamaleya. I dati preliminari ottenuti dopo 21 giorni dalla somministrazione della seconda dose (somministrata a 21 giorni dalla prima) indicano un'efficacia del vaccino superiore al 95%.
Sul tema il commento di ars.toscana.it: Coronavirus, vaccino Sputnik V: i dati preliminari mostrano un'efficacia oltre il 95% a 42 giorni dalla prima dose

11 novembre. Nel comunicato stampa rilasciato dal Gamaleya Center del Ministero della Salute della Federazione Russa e dal Russian Direct Investment Fund si legge che l'efficacia del vaccino Sputnik V è stata del 92% (calcolo basato su 20 casi confermati di COVID-19 suddivisi tra individui vaccinati e coloro che hanno ricevuto placebo). Attualmente 40.000 volontari stanno prendendo parte a studi clinici di Fase 3 in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo, di cui oltre 20.000 sono stati vaccinati con la prima dose e oltre 16.000 con la prima e la seconda. L'efficacia è stata dimostrata sulla base di una prima analisi ad interim ottenuta 21 giorni dopo la prima iniezione. Non ci sono stati eventi avversi inattesi durante le prove. È in corso il monitoraggio dei partecipanti.
Sul tema il commento di ars.toscana.it: Pubblicati i risultati preliminari dello studio di fase 3 sul vaccino russo Sputnik V

Da The Lancet, 4 settembreSafety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia
Vaccino adenovirus umano di tipo 5 e 26 inattivato, che esprime la proteina Spike del SARS-CoV-2. Il vaccino basato su vettori eterologhi rAd26 e rAd5 ha un buon profilo di sicurezza e ha indotto forti risposte immunitarie umorali e cellulari nei partecipanti. Sono necessarie tuttavia ulteriori indagini sull'efficacia di questo vaccino per la prevenzione del COVID-19. 
Per approfondire, leggi il commento: COVID-19 vaccines: early success and remaining challenges e l'articolo The Russian vaccine for COVID-19

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CoronaVac: verso la fase 3

17 novembre. The Lancet Infectious Diseases. Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in healthy adults aged 18–59 years: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 clinical trial. Registrato con codice NCT04352608, prosegue la sperimentazione del vaccino CoronaVac. Tenendo conto della sicurezza, dell'immunogenicità e della capacità di riproduzione, la dose da 3 μg di CoronaVac è la dose suggerita per la valutazione dell'efficacia nei futuri studi di fase 3.

BBIBP-CorV: vaccino a virione intero inattivato

Da The Lancet Infectious Diseases, 15 ottobre. A promising inactivated whole-virion SARS-CoV-2 vaccine
Lo studio fornisce preziose evidenze per la sicurezza e l'immunogenicità di uno dei vaccini candidati contro SARS-CoV-2 a virione intero inattivato con β-propiolactone e adiuvato con idrossido di alluminio sviluppato dal China National Biotec Group e dal Beijing Institute of Biological Products (BBIBP-CorV), che è stato testato in studi clinici di fase 1/2 randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo in soggetti sani di età pari o superiore a 18 anni.
Il vaccino BBIBP-CorV è sicuro e ben tollerato a tutte le dosi testate in due gruppi di età. Le risposte umorali contro SARS-CoV-2 sono state indotte in tutti i soggetti vaccinati al giorno 42. L'immunizzazione a due dosi con 4 μg di vaccino nei giorni 0 e 21 o nei giorni 0 e 28 ha ottenuto titoli anticorpali neutralizzanti più elevati rispetto alla singola dose da 8 μg o 4 μg nei giorni 0 e 14.

NVX-CoV2373: vaccino a base di proteine ricombinanti

Da NEJM, 2 settembrePhase 1–2 Trial of a SARS-CoV-2 Recombinant Spike Protein Nanoparticle Vaccine
Un vaccino di nanoparticelle contenenti proteine ricombinanti somministrato nel muscolo deltoide nei giorni 0 e 21 è risultato immunogenico sia a dosi di 5 μg che di 25 μg. Quando somministrate con un adiuvante a base di saponina, entrambe le dosi erano ugualmente immunogeniche, con scarsa o nulla reattogenicità, e inducevano titoli anticorpali neutralizzanti superiori a quelli del siero di convalescenza (numero ClinicalTrials.gov, NCT04368988).

Vaccino ricombinante contro il coronavirus (Ad5-nCoV)

Da The Lancet del 20 luglio 2020Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 2 trial
Sono stati pubblicati i risultati del primo trial randomizzato controllato monocentrico progettato per valutare la sicurezza, la reattogenicità e l'immunogenicità del vaccino ricombinante contro il coronavirus (Ad5-nCoV) che utilizza un adenovirus (di tipo 5, non replicante) per trasportare il materiale genetico che codifica per la proteina Spike di SARS-CoV-2. Lo studio è registrato su ClinicalTrials.gov: NCT04341389. Il vaccino è prodotto da Beijing Institute of Biotechnology e CanSino Biologics Inc.
Lo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2 è stato svolto in un unico centro a Wuhan (Cina), con il coinvolgimento di 603 volontari arruolati nel periodo compreso fra l’11 e il 16 aprile 2020 (età ≥ 18 anni).
La maggior parte delle reazioni riportate dopo la vaccinazione erano lievi o moderate. Sebbene le reazioni avverse come febbre, affaticamento, dolore nel sito di iniezione erano significativamente più alte nei soggetti vaccinati rispetto a quelli trattati con placebo, le reazioni avverse entro 28 giorni sono state generalmente poco gravi e si sono risolte entro un tempo massimo di 48h.
In conclusione, i risultati di questo studio hanno ampliato le conoscenze sull'immunogenicità e sulla sicurezza del vaccino vettoriale Ad5-nCoV, supportando l’avvio di uno studio di efficacia di fase III.

I risultati del trial clinico di fase I dello studio cinese erano già stati pubblicati su The Lancet il 13 giugno 2020: Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial.


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I farmaci utilizzati per il trattamento di Covid-19

BMJ aggiorna la living systematic review sul trattamento di Covid-19

17 dicembreRevisione sistematica "living" che sarà aggiornata in base alle prove emergenti. Raccoglie i risultati di studi clinici randomizzati in cui persone con covid-19 sospetto, probabile o confermato sono state randomizzate al trattamento farmacologico o all'assistenza standard o al placebo. Coppie di revisori hanno selezionato in modo indipendente articoli potenzialmente idonei.
Il grafico offre una panoramica visiva delle prove di evidenza dei trattamenti pubblicate ad oggi (17 dicembre 2020) e sarà aggiornato regolarmente con la pubblicazione di ulteriori studi.

I corticosteroidi probabilmente riducono la mortalità e il ricorso a ventilazione meccanica rispetto alle cure standard, mentre azitromicina, idrossiclorochina, interferone beta e tocilizumab potrebbero non ridurli. Rimane incerto se remdesivir conferisca o meno benefici importanti per i pazienti.

bmj covid treatment 17 dic
BMJ ha aggiornato anche la living guidance OMS sulle terapie efficaci: A living WHO guideline on drugs for covid-19.

bmj who guidelines drug 17 dic


Monitoraggio dell'uso dei farmaci in Italia durante la pandemia

Dal monitoraggio dell’acquisto dei farmaci durante la pandemia COVID-19 di AIFA è possibile analizzare l’andamento dei consumi dei medicinali per COVID-19, dei farmaci iniettivi e a uso ospedaliero e di quelli acquistati nelle farmacie territoriali, anche a confronto con l’anno precedente (2019).
  • è aumentato il consumo eparina e glucocortisonici - farmaci di prima linea per la terapia anti COVID-19, come atteso nel 2020 rispetto al 2019, sia tra gli acquisti ospedalieri sia tra quelli presso le farmacie territoriali
  • a partire da aprile 2020 si è ridotto il consumo di antivirali risultati meno efficaci contro il COVID19, e quindi non più raccomandati dall’AIFA per quest’uso (Lopinavir/ ritonavir, Darunavir/ cobicistat, colchicina e idrosicolorochina)
  • nel corso del 2020 si registra una crescita negli acquisti di azitromicina sebbene AIFA non ne abbia approvato l’uso per COVID19
  • tra i farmaci non specifici per il COVID19, si evidenzia in ambito ospedaliero rispetto al 2019 un aumento di anestetici generali e stimolanti cardiaci iniettivi (entrambi utilizzati nelle terapie intensive e subintensive)
  • gli acquisti ospedalieri di farmaci oncologici endovena si sono ridotti e sono stati in parte compensati dalla crescita dei farmaci sottocutanei e orali
  • tra i farmaci acquistati nelle farmacie territoriali, è aumentato rispetto al 2019 il consumo di ansiolitici, mentre si è ridotto quello dei FANS
  • i farmaci per la disfunzione erettile e i contraccettivi di emergenza hanno mostrato una riduzione significativa d’uso nel periodo del lockdown (marzo/maggio 2020).

Per rimanere costantemente aggiornati su trattamenti e prevenzione della malattia da SARS-CoV-2 nel mondo:

A living WHO guideline on drugs for covid-19
Qual è il ruolo degli interventi farmacologici nel trattamento e nella prevenzione di Covid-19? La guida in aggiornamento continuo, pubblicata sul BMJ, è corredata da una infografica che spiega le raccomandazioni fornite nel testo.

Living mapping and living systematic review of COVID-19 studies

è il progetto dell’OMS per mappare la ricerca in corso su Covid-19 e monitorare in tempo reale qualsiasi nuova prova disponibile per il trattamento e la prevenzione della malattia da SARS-CoV-2.
In questo modo, vengono identificate velocemente lacune e carenze delle prove esistenti e si stabiliscono priorità per ottimizzare le indagini future. Attraverso il processo di revisioni sistematiche ad interim i ricercatori raccolgono continuamente e valutano criticamente tutte le prove disponibili sui risultati clinici relativi a Covid-19. Poi, utilizzando meta-analisi di rete sintetizzano i risultati disponibili e confrontano simultaneamente tutti i possibili interventi che potrebbero essere utilizzati nello stesso contesto clinico.

Data visualization: visualizzazione dei trattamenti attraverso una mappa interattiva sono identificati i trial, le tipologie di farmaci impiegati, la gravità della malattia...

Mapping of coronavirus clinical trials permette una visione sintetica delle sperimentazioni in atto.

Pharmacologic treatments for COVID-19 patients dà accesso alle comparazioni fra i diversi trattamenti, oltre che a una tabella con le caratteristiche generali di ciascun trial.

Tecnologie sanitarie efficaci e Covid-19: le Rolling Collaborative Reviews di EUnetHTA
EUnetHTA, la rete europea per la valutazione delle tecnologie sanitarie, ha prodotto le Rolling Collaborative Reviews (RCR). L'obiettivo è fornire ai responsabili delle decisioni una sintesi tempestiva delle prove disponibili sull'efficacia comparativa delle tecnologie sanitarie rilevanti per la gestione dell'attuale pandemia.

Per rimanere costantemente aggiornati sulle sperimentazioni di farmaci per Covid-19 in Italia:

In Italia, nell’ambito dell’emergenza COVID-19, la valutazione di tutte le sperimentazioni cliniche sui farmaci è stata affidata all’AIFA (Decreto Legge Cura Italia Art. 17). L’AIFA autorizza sperimentazioni cliniche controllate che prevedono l’utilizzo su pazienti affetti da COVID-19 di alcuni trattamenti farmacologici. Il numero delle sperimentazioni è in costante crescita. Per avere sempre una visione completa con gli ultimi aggiornamenti: consulta la pagina Sperimentazioni cliniche - COVID-19 sul sito dell'AIFA.

ISS mappa gli studi interventistici
Dall’esigenza di avere una visione globale e critica delle sperimentazioni cliniche in corso è nato il progetto dell’Istituto Superiore di Sanità, che esegue la mappatura e il monitoraggio periodico degli studi per la prevenzione e il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2. I dati raccolti vengono presentati in un’infografica che propone la situazione italiana e quella mondiale.


L'Italia partecipa al Solidarity Trial promosso dall'OMS

L’Italia partecipa allo studio promosso dall’Organizzazione Mondiale della Sanità Public health emergency SOLIDARITY TRIAL: An international randomised trial of additional treatments for COVID-19 in hospitalised patients who are all receiving the local standard of care che ha l’obiettivo di confrontare quattro opzioni di trattamento (potenziali agenti antivirali, Remdesivir, Clorochina/Idrossiclorochina, Lopinavir - somministrato con Ritonavir, per rallentare la degradazione epatica - e Interferone β1a) con lo “standard of care”, per valutare la loro efficacia contro COVID-19.

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ABX464: molecola con effetto antivirale e di riduzione dell'infiammazione

AIFA autorizza lo studio di fase 2/3, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di ABX464 nel trattamento dell’infiammazione e nella prevenzione dell’insufficienza respiratoria acuta associata a Covid-19 in pazienti con età ≥ 65 anni e pazienti con età ≥ 18 anni con almeno un fattore di rischio aggiuntivo che sono infetti da SARS-CoV-2 (Studio MiR-AGE) ha come obiettivo principale quello di determinare l'efficacia di ABX464 50mg nel prevenire l'insufficienza respiratoria o la morte nei pazienti in studio.
ABX464 è una piccola molecola i cui dati in vitro indicano un possibile duplice effetto antivirale e di riduzione della risposta infiammatoria aberrante.

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Acalabrutinib in aggiunta alla migliore terapia di supporto

Lo studio randomizzato di Fase II sull’efficacia e la sicurezza di Acalabrutinib in aggiunta alle migliori terapie di supporto verso le migliori terapie di supporto in soggetti ricoverati con Covid-19, di cui il promotore è Acerta Pharma BV, ha come obiettivo principale quello di valutare l'efficacia dell'aggiunta di Acalabrutinib alla migliore terapia di supporto (BSC) per il trattamento di COVID-19. Acalabrutinib è un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK). L’inibizione di Btk è associata ad una riduzione delle citochine proinfiammatorie in pazienti con neoplasie ematologiche.

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Adalimumab al test il farmaco anti-TNF per la cura del virus

1 ottobre. BMJ. Covid-19: Anti-TNF drug adalimumab to be trialled for patients in the community
Un nuovo trial avviato presso l'Università di Oxford valuterà se il farmaco adalimumab (anti-fattore di necrosi tumorale - TNF) sia efficace nel trattamento dei pazienti Covid-19 che vivono in struttura, comprese le case di cura. Lo studio AVID-CC arruolerà fino a 750 pazienti adulti provenienti da contesti assistenziali di comunità in tutto il Regno Unito, che verranno assegnati in modo casuale a ricevere adalimumab più lo standard di cura, o solo lo standard di cura, come determinato dal medico del paziente.

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Anakinra efficace in pazienti con iperinfiammazione

Una lettera di The Lancet ha suggerito che lo screening dei pazienti con Covid-19 per l’iperinfiammazione ed il successivo trattamento con farmaci immunosoppressori potrebbe migliorare la mortalità. Fra questi, Anakinra inibisce le citochine proinfiammatorie interleuchina (IL) -1α e IL-1β ed è stato usato con un certo successo nel trattamento della sindrome da attivazione macrofagica causata da varie condizioni infiammatorie e in diversi studi su pazienti con COVID-19.

King e colleghi in un articolo su Lancet del 21 maggio sostengono tale logica per il targeting dell'iperinfiammazione con Anakira in pazienti COVID-19, enfatizzando diversi aspetti del suo utilizzo, la selezione dei pazienti, il dosaggio e le misure di outcome. Infatti, nonostante sia stato dimostrato che concentrazioni di ferritina sierica e IL-6 siano altamente specifici dell'iperinfiammazione, i criteri diagnostici per individuare i pazienti da sottoporre a tale terapia sono ancora scarsamente sviluppati.

Gli autori pertanto suggeriscono un approccio pragmatico alla selezione dei pazienti basato sull'identificazione di pazienti con malattia progressiva e aumento dell'infiammazione, come il peggioramento della linfocitopenia (un marker di progressione e gravità di COVID-19) e l’aumento della proteina C-reattiva come indicativo del peggioramento dell’infiammazione.

La dose e la via di somministrazione di Anakinra è particolarmente rilevante data la sua breve emivita plasmatica, quindi possono essere prese in considerazione sia la via endovenosa che sottocutanea. Una breve emivita è utile per limitare la durata dell'azione del farmaco in caso di effetti avversi, ma devono essere evitate variazione nel dosaggio per garantire una costante e adeguata biodisponibilità e per evitare un rimbalzo dannoso dell'infiammazione. Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che la via sottocutanea potrebbe garantire un'adeguata concentrazione plasmatica con biodisponibilità variabile dall'80-95%.

Gli studi fino ad ora condotti, riportano nella maggior parte dei casi endpoint differenti, quindi gli autori suggeriscono, negli studi in corso ed in quelli futuri, di raccogliere un core fondamentale di dati.

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Anticorpi monoclonali

Bamlanivimab, terapia sperimentale con anticorpi monoclonali: le precisazioni di AIFA sulla richiesta di approvazione alla vendita da parte di Eli Lilly

#NOVITÁ 22 dicembre. AIFA ha espressamente suggerito all’azienda l’opportunità di presentare una richiesta di autorizzazione all’EMA.
Nel comunicato stampa si specifica che l'autorizzazione emergenziale concessa negli USA dalla FDA prevede un livello di evidenze scientifiche inferiore rispetto all’approvazione (completa o condizionata) effettuata da EMA.

Bamlanivimab, terapia sperimentale con anticorpi monoclonali: la Food and Drug Administration americana autorizza l'uso in emergenza

11 dicembre. JAMA. An EUA for Bamlanivimab—A Monoclonal Antibody for COVID-19
#NOVITÁ L'anticorpo monoclonale sperimentale bamlanivimab (LY-CoV555) ha ottenuto un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) dalla FDA sulla base della sua associazione con una riduzione delle visite al pronto soccorso e dei ricoveri in pazienti con diagnosi di COVID-19 lieve o moderato ma ad alto rischio di progredire verso la malattia grave e/o il ricovero. Il farmaco deve essere infuso nell'arco di 1 ora in una struttura attrezzata per la gestione dell'anafilassi. Bamlanivimab non è stato utile nei pazienti ospedalizzati.
11 novembre. Leggi la nostra notizia flash
28 ottobre. NEJM. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19
In uno studio di fase 2, i pazienti ambulatoriali con Covid-19 che hanno ricevuto la somministrazione per infusione di una dose di 2800 mg dell'anticorpo neutralizzante LY-CoV555 hanno avuto una riduzione maggiore rispetto al basale della carica virale, se confrontati con coloro che hanno ricevuto placebo. Inoltre il ricovero è stato meno frequente tra i pazienti trattati con anticorpi (1,6% vs 6,3%).

I ricercatori stanno cercando di sintetizzare anticorpi monoclonali specifici per SARS-CoV-2 in modo tale da impedire al virus, attraverso meccanismi d’azione diversi, di attaccarsi al recettore ACE-2 della cellula ospite.

Attualmente, alcuni trial sono già nella fase 3 della sperimentazione. 
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Baricitinib

Ottobre 2020J InfectBeneficial impact of Baricitinib in COVID-19 moderate pneumonia; multicentre study
#NOVITÁ. Studio multicentrico osservazionale, retrospettivo e longitudinale, condotto in 7 ospedali italiani, in pazienti ricoverati con polmonite moderata da COVID-19, per valutare l'efficacia e la sicurezza del trattamento di 2 settimane di baricitinib combinato con antivirali (lopinavir/ritonavir) rispetto alla terapia standard che era idrossiclorochina e lopinavir/ritonavir.
Risultati:
  • baricitinib, un anti-JAK1 / JAK2, riduce il rilascio di citochine e l'ingresso di SARS-CoV-2
  • in uno studio multicentrico retrospettivo riduce il tasso di mortalità per COVID-19
  • riduce i ricoveri in terapia intensiva di polmonite COVID-19
  • riduce il carico virale SARS-CoV-2 rilevato dal tampone nasofaringeo
  • utilizzato per 2 settimane non è stato associato a eventi avversi gravi
In conclusione, affermano gli autori, baricitinib è una terapia promettente e sicura nei pazienti con polmonite moderata da COVID-19. È necessario uno studio clinico randomizzato per confermare i risultati.
Un articolo pubblicato da Richardson et al. su The Lancet Infectious Disease suggerisce il Baricitinib come un potenziale trattamento per la malattia respiratoria acuta da Covid-19. Il Baricitinib è un inibitore delle Janus Chinasi (enzimi coinvolti nella trasduzione del segnale mediato da citochine) autorizzato in Italia per il trattamento dell’artrite reumatoide.
Il farmaco agisce su uno dei regolatori noti dell'endocitosi è la proteina chinasi 1 associata ad AP2 (AAK1). L’interruzione dell’attività di AAK1 potrebbe, a sua volta, interrompere il passaggio del virus nelle cellule e anche l'assemblaggio intracellulare di particelle virali. Il Baricitinib è in grado di legare anche la chinasi associata alla ciclina G, un altro regolatore dell'endocitosi. Pertanto, può essere utile sia per ridurre la risposta infiammatoria che per ridurre l'endocitosi virale.

BREATH trial

Tra gli studi autorizzati da AIFA il 28 luglio 2020 vi è lo studio A proof-of concept study of the use of Janus Kinase 1 and 2 Inhibitor, Baricitinib, in the treatment of COVID-19-related pneumonia: a two-step phase II clinical trial. Baricitinib for coRona virus pnEumonia: a THerapeutic trial (BREATH trial), di cui il promotore è la Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo (Pavia), ha come obiettivo quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di Baricitinib nel trattamento dei pazienti con polmonite nel contesto di COVID-19. In particolare, il paziente viene considerato come responsivo in assenza di un’alterazione moderata o severa dell’ossigenazione (misurata con il rapporto tra la pressione parziale di ossigeno (PaO2) e la frazione di ossigeno inspirato (FiO2) all’emogasanalisi arteriosa) ed in mancanza di morte, sulla base dell’evento che si verificherà per primo, entro 8 giorni dall’arruolamento.

Baricivid-19 study

Il 22 aprile l’AIFA autorizza il trial clinico BARICIVID-19 STUDY: MultiCentre, randomised, Phase IIa clinical trial evaluating efficacy and tolerability of Baricitinib as add-on treatment of in-patients with COVID-19 compared to standard therapy. 

L’obiettivo primario è quello di valutare l’efficacia di Baricitinib nel ridurre il numero di pazienti che richiedono ventilazione invasiva dopo 7 e 14 giorni di trattamento.
Quelli secondari sono, valutare: 
  • il tasso di mortalità dopo 14 e 28 giorni dalla randomizzazione
  • il tempo di ventilazione meccanica invasiva (giorni)
  • il tempo di indipendenza dalla ventilazione meccanica non invasiva (giorni)
  • il tempo di indipendenza dall'ossigenoterapia (giorni); il tempo di miglioramento dell'ossigenazione per almeno 48 ore (giorni)
  • la durata della degenza ospedaliera (giorni)
  • la durata del soggiorno in terapia intensiva (giorni)
  • la risposta strumentale (ecografia polmonare)
  • la descrizione della tossicità di Baricitinib.
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Idrossiclorochina: scarsi benefici come profilassi pre-esposizione o riduzione mortalità

22 dicembre. #NOVITÁ AIFA aggiorna la scheda relativa all'utilizzo di idrossiclorochina per la terapia dei pazienti affetti da COVID-19.

30 novembre. EMA ha avviato da maggio scorso una revisione di tutti i dati disponibili che hanno confermato un collegamento tra l'uso di clorichina e idrossiclorichina e il rischio di disturbi psichiatrici e comportamento suicidario. La clorochina e l'idrossiclorochina sono autorizzate nell'UE per il trattamento di alcune malattie autoimmuni, come l'artrite reumatoide e il lupus, nonché per la profilassi e il trattamento della malaria. Non sono autorizzati per il trattamento di Covid-19, ma entrambi i medicinali sono stati utilizzati come trattamento off-label in pazienti con questa malattia. Tuttavia, la clorochina e l'idrossiclorochina "non hanno mostrato alcun effetto benefico nel trattamento di Covid-19 in ampi studi clinici randomizzati", sottolinea l'Ema. La revisione ha confermato la possibilità di disturbi psichiatrici, talvolta anche gravi, sia in pazienti esenti che in quelli già affeti da problemi di salute mentale.

26 novembre. AIFA aggiorna la scheda Idrossiclorichina nella terapia dei pazienti adulti con Covid
AIFA conferma la sospensione dell’autorizzazione all’utilizzo off-label dell’idrossiclorochina sia per l’uso terapeutico (ospedaliero e territoriale) sia per l’uso profilattico, sulla base delle evidenze che si sono progressivamente accumulate e che dimostrano la completa mancanza di efficacia a fronte di un aumento di eventi avversi. L’utilizzo nei pazienti non gravi e nelle fasi iniziali della malattia può essere consentito solo nell’ambito di studi clinici randomizzati, in quanto al momento le evidenze, seppur tendenzialmente negative, sono ancora limitate.
24 novembre. NEJMA Cluster-Randomized Trial of Hydroxychloroquine for Prevention of Covid-19
In uno studio che ha coinvolto contatti asintomatici di pazienti con Covid-19 confermato dai test PCR in Spagna, gli autori hanno confrontato l'uso dell'idrossiclorochina con le cure usuali. La terapia post-esposizione con idrossiclorochina non ha prevenuto l'infezione da SARS-CoV-2 o il Covid-19 sintomatico in soggetti sani.

5 novembre: The LancetEffect of pre-exposure use of hydroxychloroquine on COVID-19 mortality: a population-based cohort study in patients with rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus using the OpenSAFELY platform
Gli autori sottolineano di non aver trovato prove di una differenza nella mortalità da COVID-19 tra le persone che hanno ricevuto idrossiclorochina per il trattamento della malattia reumatologica prima dell'epidemia di COVID-19 in Inghilterra. Pertanto, è consigliato il completamento di studi randomizzati che indagano l'uso profilattico pre-esposizione dell'idrossiclorochina per la prevenzione di esiti gravi da COVID-19.
Per approfondire: Hydroxychloroquine in the prevention of COVID-19 mortality

16 ottobre. Scheda informativa SIF Clorochina/idrossiclorochina per prevenzione o trattamento di COVID-19
A cura della Società Italiana di Farmacologia. Interessante l'immagine riferita alla "Cronologia dello sviluppo e dell’utilizzo clinico di clorochina/idrossiclorochina" e l'indicazione delle "potenziali interazioni farmacologiche".

15 ottobre. WHO Solidarity trial consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interim WHO SOLIDARITY trial results
I risultati provvisori del Solidarity Therapeutics Trial, coordinato dall'Organizzazione mondiale della sanità, indicano che i regimi di remdesivir, idrossiclorochina, lopinavir / ritonavir e interferone sembrano avere scarso o nessun effetto sulla mortalità a 28 giorni o sul decorso ospedaliero di COVID-19 tra i pazienti ricoverati.

8 ottobre. NEJM. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19
Tra i 4716 pazienti adulti ospedalizzati con Covid-19 nel Regno Unito, quelli trattati con idrossiclorochina non hanno avuto un'incidenza di decessi a 28 giorni inferiore a quelli che hanno ricevuto le cure standard.
30 settembre. JAMAEfficacy and Safety of Hydroxychloroquine vs Placebo for Pre-exposure SARS-CoV-2 Prophylaxis Among Health Care Workers. A Randomized Clinical Trial
Può l'idrossiclorochina, 600 mg al giorno, ridurre la trasmissione di SARS-CoV-2 come profilassi pre-esposizione per gli operatori sanitari ospedalieri?
In questo studio clinico randomizzato, sebbene interrotto anticipatamente, non vi è stato alcun beneficio clinico nella somministrazione di idrossiclorochina quotidianamente per 8 settimane come profilassi pre-esposizione negli operatori sanitari ospedalieri esposti a pazienti infetti.
25 agosto. Eur J Internal Med. Use of hydroxychloroquine in hospitalised COVID-19 patients is associated with reduced mortality: Findings from the observational multicentre Italian CORIST study
L'idrossiclorochina riduce la mortalità intraospedaliera da Covid-19. Studio osservazionale multicentrico su 3.451 pazienti ricoverati in 33 ospedali italiani.
18 agosto. J Med Virol. Hydroxychloroquine for treatment of non-severe COVID-19 patients; systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials
L'incapacità dell'idrossiclorochina di favorire clearance virale o benefici clinici supera il suo effetto protettivo nei pazienti COVID-19 non gravi.
Update del 22 luglio 2020. L’AIFA conferma la sospensione dell’uso dell’idrossiclorochina, da sola o in associazione ad altri farmaci, al di fuori degli studi clinici. Per analogia tale disposizione si intende applicata anche alla clorochina. Al di fuori delle osservazioni in vitro, le evidenze disponibili non consentono di definire il ruolo di idrossiclorochina nella profilassi dell’infezione da SARS-CoV-2. Si conferma quindi che l’uso profilattico deve essere considerato esclusivamente nell’ambito di studi clinici.

Scheda AIFA relative all’utilizzo di idrossiclorochina
3 giugno. L'Oms ha deciso di riprendere la sperimentazione sull'idrossicolorochina nell'ambito del progetto Solidarity trial dopo la sospensione decisa la scorsa settimana a seguito delle risultanze di uno studio apparso su The Lancet (22 maggio) e commentato qui sotto, che avanzava dubbi sui rischi di un aumento di mortalità.

Una decisione, quella della sospensione, ha spiegato il Dg dell'Oms Tedros Adhanom Ghebreyesus, presa a titolo precauzionale durante la revisione dei dati sulla sicurezza. Una verifica che il comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati del Solidarity trial ha effettuato esaminando i dati disponibili sulla mortalità, concludendo che non ci sono motivi per modificare il protocollo originale del trial. Il gruppo esecutivo dell'Oms, ricevuta questa raccomandazione, ha stabilito quindi il proseguimento di tutti i bracci della sperimentazione, compreso quello con l'idrossiclorochina.

Nei giorni successivi alla pubblicazione dell'articolo su The Lancet, diversi scienziati hanno espresso scetticismo sulla metodologia dello studio e sui dati su cui si basava. In una lettera aperta all'editor un gruppo di ricercatori ha chiesto all'Organizzazione mondiale della sanità di effettuare una convalida indipendente dell'analisi e alla rivista di fare una revisione paritaria dello studio.
Nella sua ritrattazione, The Lancet ha affermato che a seguito di importanti questioni scientifiche emerse sui dati riportati nell'articolo è in corso un controllo indipendente dei dati.

Leggi il nostro approfondimento: Clorochina e idrossiclorochina per il trattamento di Covid-19: Lancet ritira lo studio, l'OMS prima sospende poi riprende i trial

29 maggio. L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) già in data 23 aprile 2020 pubblicava sul suo sito la comunicazione dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) che richiamava l’attenzione sul rischio di gravi effetti indesiderati da utilizzo di clorochina e idrossiclorochina per il trattamento di pazienti con COVID-19, come disturbi del ritmo cardiaco, che possono essere aggravati se il trattamento è combinato con altri medicinali, come l'antibiotico azitromicina. 

A seguito della decisione dell'OMS di sospendere i trial, anche l'AIFA, in attesa di ottenere prove più solide dagli studi clinici in corso in Italia e in altri paesi, sospende l'autorizzazione all'utilizzo della idrossiclorochina per il trattamento di covid-19 al di fuori degli studi clinici autorizzati (leggi comunicato) e della clorichina (leggi comunicato). Per ulteriori info leggi la scheda AIFA su idrossiclorichina e clorichina con una revisione critica delle ultime evidenze di letteratura (aggiornata al 29 maggio).

22 maggio. The Lancet
L'idrossiclorochina o la clorochina, spesso in combinazione con un macrolide di seconda generazione, sono state ampiamente utilizzate per il trattamento di COVID-19, nonostante non vi siano prove conclusive del loro beneficio. I ricercatori hanno effettuato un'analisi internazionale multicentrica dell'uso dell'idrossiclorochina o della clorochina con o senza macrolidi (azitromicina e claritromicina che sono antibiotici con effetti immunomodulatori e antinfiammatori) per il trattamento di COVID-19.

Lo studio comprendeva dati provenienti da 671 ospedali in sei continenti. Sono stati inclusi pazienti ricoverati in ospedale tra il 20 dicembre 2019 e il 14 aprile 2020, con risultati positivi in laboratorio per SARS-CoV-2. I pazienti che hanno ricevuto uno dei trattamenti di interesse entro 48 ore dalla diagnosi sono stati inclusi in uno dei quattro gruppi di trattamento (clorochina da sola, clorochina con un macrolide, idrossiclorochina da sola o idrossiclorochina con un macrolide) e i pazienti che non hanno ricevuto nessuno di questi trattamenti hanno formato il gruppo di controllo. Complessivamente i dati riguardavano 96.032 pazienti (età media di 53.8 anni e per 46.3% donne) con COVID-19 sono stati ricoverati in ospedale durante il periodo di studio e hanno soddisfatto i criteri di inclusione.

I risultati di questa grande analisi multicentrica di tipo osservazionale, hanno mostrato che ciascuno dei regimi farmacologici presi in esame (clorochina o idrossiclorochina da sole o in combinazione con un macrolide), erano associati a un aumento del rischio di insorgenza (clinicamente significativa) di aritmie ventricolari e aumento del rischio di morte intraospedaliera.
Tale risultato risultava associato alla tossicità cardiovascolare della clorochina e idrossiclorochina, in particolare a causa della loro relazione nota con l'instabilità elettrica caratterizzata dal prolungamento dell'intervallo QT (l'intervallo esprime il tempo necessario al miocardio ventricolare per depolarizzarsi e ripolarizzarsi). Tale propensione è maggiore in soggetti con problemi cardiovascolari e lesioni cardiache.
Trattandosi di uno studio osservazionale, gli autori mettono in evidenza la presenza di numerosi bias. Tuttavia i risultati suggeriscono che questi regimi farmacologici non devono essere usati al di fuori degli studi clinici e necessitano di una conferma “urgente” da parte di studi clinici randomizzati.
7 maggio. NEJM. Interessanti anche i risultati dello studio sull’efficacia dell’idrossiclorochina nel trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2 Observational Study of Hydroxychloroquine in Covid-19 pubblicati il 7 maggio 2020 sul NEJM.

Come per altri farmaci, anche in questo caso la condizione di emergenza ha fatto sì che le aminochinoline clorochina e l’idrossiclorochina, ampiamente utilizzate nel trattamento della malaria e delle malattie reumatiche, siano state suggerite come trattamenti efficaci per la malattia di coronavirus 2019 sulla base di effetti sia antinfiammatori che antivirali.
Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration ha rilasciato un'autorizzazione consentendone la somministrazione in pazienti con Covid-19 non arruolati in altri studi clinici. 

L’end point primario dello studio è esaminare se l’utilizzo di idrossiclorochina riduca il ricorso alla ventilazione meccanica o la mortalità in pazienti affetti da infezione da SARS-CoV-2.
In questo studio sono stati osservati 1.376 pazienti per un periodo mediano di 22,5 giorni; 811 pazienti (58,9%) hanno ricevuto idrossiclorochina (600 mg per due il 1° giorno e poi 400 mg al giorno per una mediana di 5 giorni).

Complessivamente, 346 pazienti (25,1%) hanno avuto un evento end point primario (180 pazienti sono stati intubati, di cui 66 successivamente sono deceduti e 166 sono deceduti senza intubazione). L’analisi, che ha coinvolto un ampio campione di pazienti ricoverati, non ha mostrato alcuna associazione significativa tra l'uso di idrossiclorochina e intubazione o morte (hazard ratio 1,04, intervallo di confidenza al 95%, da 0,82 a 1,32).

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Colchicina nel trattamento di Covid-19

Pubblicato lo studio prospettico, randomizzato, multicentrico, condotto in Grecia, dal titolo Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019.

Lo studio ha come obiettivo principale quello di valutare il potenziale utilizzo della colchicina nel trattamento dei pazienti ricoverati con Covid-19. La colchicina è un farmaco utilizzato prevalentemente per il trattamento della gotta, ma sembra essere utile in svariate patologie flogistiche.
In questo studio clinico randomizzato 1:1, i pazienti hanno ricevuto un trattamento medico secondo i protocolli locali (gruppo di controllo), come stabilito dal National Public Health Organization e in base alle linee guida dell’ European Centre for Disease Prevention and Control, oppure la colchicina in aggiunta alla terapia medica (gruppo d’intervento).

Il reclutamento dei pazienti, iniziato il 3 aprile 2020 ed è terminato il 27 Aprile 2020, è avvenuto presso 16 strutture ospedaliere. Sono stati ritenuti eleggibili i pazienti adulti ospedalizzati con diagnosi di infezione da SARS-CoV-2, confermata con reazione a catena della polimerasi inversa. I pazienti erano considerati ammissibili se avevano una temperatura corporea di 37,5°C o superiore e se presentavano 2 o più dei seguenti criteri di inclusione: presenza di tosse sostenuta, mal di gola prolungato, anosmia e/o ageusia, affaticamento e/o stanchezza e pressione parziale dell'ossigeno arterioso inferiore a 95 mm Hg in aria. I criteri di esclusione includevano gravidanza o allattamento, ipersensibilità nota alla colchicina, insufficienza epatica nota, velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 20 ml / min / 1,73 m2, prolungamento dell’intervallo QT o quadro clinico indicante che il supporto ventilatorio sarebbe stato inevitabile nelle successive 24 ore per presenza di uno stato respiratorio in rapido declino. Sono stati arruolati un totale di 105 pazienti di cui 50 (47,6%) randomizzati nel gruppo di controllo e 55 (52,4%) nel gruppo che prevedeva il trattamento con colchicina. L’età mediana era di 64 anni e il 58,1 era di genere maschile.

Il 14,0% dei pazienti appartenenti al gruppo di controllo, rispetto all'1,8% nel gruppo colchicina, hanno richiesto un supporto respiratorio meccanico invasivo o non invasivo o hanno presentato altre complicanze durante il decorso clinico. Il tempo medio di sopravvivenza senza l’intercorrenza di eventi è stato di 18,6 (0,83) giorni nel gruppo di controllo contro 20,7 (0,31) nel gruppo colchicina. Gli eventi avversi sono stati simili nei 2 gruppi, ad eccezione della diarrea, che era più frequente con il gruppo colchicina (45,5%) rispetto al gruppo di controllo (18,0%). I parametri ematologici, compresi i leucociti e la conta piastrinica, erano complessivamente simili nei 2 gruppi sia al basale che durante il ricovero, sebbene un minor numero di pazienti nel gruppo colchicina rispetto al gruppo di controllo presentava linfocitopenia.

Gli autori concludono che i partecipanti che hanno ricevuto la colchicina hanno presentato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo, sebbene la differenza osservata fosse basata su uno stretto margine di significato clinico e pertanto questi risultati devono essere interpretati con cautela.

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Corticosteroidi efficaci nei casi gravi di Covid-19

6 ottobre. L'AIFA Agenzia italiana del farmaco rende disponibile la scheda relativa all’utilizzo dei corticosteroidi per la terapia dei pazienti affetti da COVID-19. La scheda, aggiornata con una revisione critica delle ultime evidenze di letteratura, riporta in modo chiaro le prove di efficacia e sicurezza che sono disponibili al momento e fornisce ai clinici elementi utili ad orientarne la prescrizione.

Corticosteroidi nella terapia dei pazienti adulti con COVID-19 (Prima pubblicazione: 6 ottobre 2020)
Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19 è la metanalisi pubblicata recentemente su JAMA e condotta dal WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group.

L’obiettivo di questa metanalisi è stato quello di stimare l'associazione tra la somministrazione di corticosteroidi, rispetto allo standard di cura, e la mortalità per tutte le cause a 28 giorni in pazienti ospedalizzati in condizioni critiche con COVID-19 sospetto o confermato.

Questa metanalisi prospettica ha raccolto i dati di 7 studi clinici randomizzati che hanno esaminato l'efficacia terapeutica dei corticosteroidi. Gli studi sono stati selezionati attraverso una ricerca sistematica in clinicaltrials.gov, il registro cinese degli studi clinici e il registro degli studi clinici dell'Unione Europea. Tali studi sono stati condotti in 12 paesi dal 26 febbraio 2020 al 9 giugno 2020, mentre la data finale del follow-up è stata il 6 luglio 2020.

jama metanalisi corticosteroidi covid
Nell’analisi sono stati inclusi un totale di 1703 pazienti (di cui il 29% donne, età mediana: 60 anni, range: 52-68 anni). Il rischio di bias è stato valutato come "basso" in 6 dei 7 studi esaminati.

I risultati hanno mostrato che la somministrazione dei corticosteroidi era associata ad una più bassa mortalità per tutte le cause a 28 giorni dopo la randomizzazione. Tra i 678 pazienti randomizzati a ricevere corticosteroidi ci sono stati 222 decessi, mentre tra i 1025 pazienti randomizzati a ricevere le terapie standard ci sono stati 425 decessi, che corrisponde a un rischio di mortalità assoluto del 32% con i corticosteroidi rispetto a un rischio di mortalità del 40% con cure standard o placebo.

Tra i 6 studi che hanno riportato eventi avversi gravi, 64 eventi si sono verificati nei 354 pazienti randomizzati a ricevere corticosteroidi, mentre 80 eventi avversi si sono verificati nei 342 pazienti randomizzati a ricevere terapie standard. Sebbene il beneficio associato ai corticosteroidi sia apparso maggiore nei pazienti critici che non erano sottoposti a ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione, quest’associazione era basata sull’analisi di soli 4 studi e 144 pazienti non sottoposti a ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione, di cui 42 sono morti. Fra i limiti dello studio vengono annoverati la natura prospettica, che potrebbe comportare un bias di pubblicazione, la segnalazione e definizione di eventi avversi gravi, che non ha consentito un'analisi per questo endpoint secondario, l’arruolamento di soli pazienti adulti, la conduzione degli studi prevalentemente in contesti ad alto reddito.

Gli autori dello studio concludono che questa metanalisi prospettica di studi clinici in pazienti con COVID-19 in condizioni critiche, dimostra che la somministrazione di corticosteroidi sistemici è associata ad una più bassa mortalità per tutte le cause a 28 giorni confrontata con la terapia standard.

Per ulteriori informazioni leggi WHO. Corticosteroids for COVID-19. Living guidance, 2 September 2020

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Darunavir/cobicistat nella terapia dei pazienti adulti con COVID-19

Darunavir è un inibitore delle proteasi potenziato con cobicistat efficace nel trattamento dell’HIV.

Con un update del 17 luglio e in considerazione delle attuali evidenze di letteratura, l'AIFA decide la sospensione dell’autorizzazione all’utilizzo off-label del farmaco al di fuori degli studi clinici. L’uso terapeutico di darunavir/cobicistat può essere considerato, in alternativa al lopinavir/ritonavir (nello stesso setting di pazienti, e cioè esclusivamente all’interno di studi clinici) quando quest’ultimo non è tollerato.

Apri la scheda AIFA relativa all’utilizzo di darunavir/cobicistat

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Desametasone, i risultati del trial Recovery

29 ottobre. The Lancet Respiratory MedicineDexamethasone in hospitalised patients with COVID-19: addressing uncertainties
Gli impressionanti risultati dello studio RECOVERY hanno stabilito che una dose moderata di desametasone (6 mg al giorno per 10 giorni) riduceva la mortalità nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 e insufficienza respiratoria che richiedevano una terapia con ossigeno supplementare o ventilazione meccanica. Si sottolinea però che rimangono alcune domande e questioni senza risposta che meritano una discussione e dovrebbero essere affrontate nella ricerca futura.

EMA supporta uso del desametasone nei pazienti che richiedono ossigenoterapia

18 settembre. Il Comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA ha completato la revisione dei risultati del braccio dello studio RECOVERY che includeva l’uso del corticosteroide desametasone nel trattamento dei pazienti affetti da COVID-19 ricoverati in ospedale, e ha concluso che il desametasone può essere considerato un’opzione di trattamento in adulti e adolescenti che richiedono ossigenoterapia.
30 luglio. JAMACOVID-19 and Dexamethasone: A Potential Strategy to Avoid Steroid-Related Strongyloides Hyperinfection
Un comunicato stampa largamente pubblicizzato e il successivo rapporto preliminare dello studio RECOVERY, uno studio randomizzato condotto nel Regno Unito, hanno notato un beneficio in termini di sopravvivenza con l'uso del desametasone in pazienti ospedalizzati con malattia di coronavirus 2019.

L'uso del desametasone per la gestione di COVID-19 si è intensificato, soprattutto in considerazione delle recenti linee guida del Panel di trattamento COVID-19 del National Institutes of Health che ne raccomandano l'uso. Sebbene molti medici abbiano familiarità con gli effetti avversi più comuni associati al desametasone, possono avere meno familiarità con una complicanza potenzialmente grave, ma prevenibile, meno comune: iperinfezione da Strongyloides o sindrome da iperinfezione. L'articolo presenta una possibile strategia per evitare la sindrome da iperinfezione in pazienti a rischio da moderato ad alto per strongiloidosi in previsione dell'uso diffuso di desametasone durante la pandemia di COVID-19.
17 luglio. NEJM. Sono stati recentemente pubblicati i risultati preliminari del trial clinico randomizzato RECOVERY, finalizzato a valutare l'efficacia di potenziali trattamenti per COVID-19, incluso il desametasone (corticosteroide) a basso dosaggio.

Complessivamente lo studio ha arruolato 11.500 pazienti da oltre 175 ospedali NHS nel Regno Unito. Per quanto riguarda il braccio riferito all’utilizzo del desametasone, sono stati arruolati 2.104 pazienti, in modo randomizzato, per la somministrazione di desametasone 6 mg una volta al giorno (per via endovenosa o per via orale) per dieci giorni, confrontati con un gruppo di controllo costituito da 4.321 pazienti randomizzati a cui erano somministrate le sole cure ordinarie.
Tra i pazienti sottoposti al programma di cure ordinarie, la mortalità a 28 giorni era più alta in coloro che necessitavano di ventilazione (41%), intermedia in quei pazienti che richiedevano solo ossigeno (25%) e più bassa tra coloro che non richiedevano alcun intervento respiratorio (13%).

Nel gruppo trattato con desametasone, la mortalità è risultata inferiore di un terzo nei pazienti ventilati e di un quinto nei soggetti trattati soltanto con ossigeno. Non vi è stato alcun beneficio tra i pazienti che non necessitavano di supporto respiratorio.

In conclusione, il desametasone ha ridotto il tasso di mortalità a 28 giorni del 17%, con il massimo beneficio tra i pazienti che richiedono ventilazione. Il follow-up è stato completato per oltre il 94% dei pazienti arruolati.

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Eparine a basso peso molecolare per il trattamento di Covid-19

26 novembre#NOVITÁ. AIFA aggiorna la scheda Uso delle eparine nei pazienti adulti con Covid con una revisione critica delle ultime evidenze di letteratura e riporta in modo chiaro le prove di efficacia e sicurezza disponibili sia relativamente al dosaggio profilattico, sia al dosaggio intermedio/alto.

Pur non essendo un farmaco specifico per il trattamento della malattia da SARS-CoV-2, l’Agenzia Italiana del Farmaco, in base a risultati evidenziati in alcuni studi scientifici, inserisce le eparine a basso peso molecolare fra i farmaci utilizzabili nel trattamento di questa patologia fornendo elementi utili ad orientare i clinici nella prescrizione. 

Le eparine a basso peso molecolare (EBPM) vengono utilizzate nella profilassi del tromboembolismo venoso post chirurgico e del tromboembolismo venoso in pazienti non chirurgici affetti da una patologia acuta (ad esempio: insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatiche) e mobilità ridotta.
Nella fase avanzata da COVID-19 è stata osservata un’alterazione progressiva di alcuni parametri infiammatori e coagulativi tra cui aumentati livelli dei frammenti di degradazione della fibrina come il D-dimero, consumo di fattori della coagulazione, trombocitopenia, ecc. Pertanto in tale fase l’obiettivo dovrebbe essere il contenimento dell’iperinfiammazione e delle sue conseguenze (ad esempio con i farmaci biologici) e le EBPM o le eparine non frazionate a dosi terapeutiche sono note per le loro proprietà anticoagulanti.

Un’analisi retrospettiva su 415 casi consecutivi di polmonite grave in corso di COVID-19 ricoverati nell’ospedale di Wuhan, suggerisce che nei pazienti in cui si dimostra l’attivazione della coagulazione, la somministrazione di eparina per almeno 7 giorni potrebbe determinare un vantaggio in termini di sopravvivenza.
L’utilizzo delle EBPM si colloca:
  1. nella fase iniziale della malattia quando è presente una polmonite e si determina un’ipomobilità del paziente con allettamento, come profilassi del tromboembolismo venoso
  2. nella fase più avanzata, in pazienti ricoverati per contenere i fenomeni trombotici a partenza dal circolo polmonare come conseguenza dell’iperinfiammazione. 
Maggiori indicazioni sull’utilizzo dell’EBPM nei pazienti adulti con COVID-19 sono consultabili sul sito AIFA.

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Interferone-β-1a nel trattamento di Covid-19

12 novembre. The Lancet Respiratory MedicineSafety and efficacy of inhaled nebulised interferon beta-1a (SNG001) for treatment of SARS-CoV-2 infection: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial
#NOVITÁ. Secondo un nuovo studio clinico pubblicato su The Lancet Respiratory Medicine, i pazienti COVID-19 ospedalizzati nel Regno Unito che hanno ricevuto una forma inalata di interferone beta-1a (SNG001) avevano maggiori probabilità di riprendersi e meno probabilità di sviluppare sintomi gravi rispetto ai pazienti che avevano ricevuto un placebo. Questa evidenza, pubblicata in una rivista medica peer-reviewed, serve come prova del concetto che l'interferone beta-1a inalato potrebbe ridurre le conseguenze cliniche del COVID-19 e potrebbe aiutare i pazienti ospedalizzati a riprendersi, ma sono necessarie ulteriori ricerche.

15 ottobre. WHO Solidarity trial consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interim WHO SOLIDARITY trial results
I risultati provvisori del Solidarity Therapeutics Trial, coordinato dall'Organizzazione mondiale della sanità, indicano che i regimi di remdesivir, idrossiclorochina, lopinavir / ritonavir e interferone sembrano avere scarso o nessun effetto sulla mortalità a 28 giorni o sul decorso ospedaliero di COVID-19 tra i pazienti ricoverati.
 Lo studio randomizzato, controllato, in aperto, di fase 2 con Interferone-β-1a (IFNβ-1a) in pazienti con COVID-19 (INTERCOP), di cui il promotore è l’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, ha come obiettivo principale quello di valutare l’efficacia di IFNβ-1a nel ridurre il tempo necessario per la negativizzazione di tamponi nasofaringei per infezione da SARS-CoV2 in pazienti Covid-19 (età >18 anni), mentre quelli secondari sono quelli di valutare l’efficacia di IFNβ-1a nel migliorare lo stato clinico e la funzionalità respiratoria in pazienti ospedalizzati per COVID-19, nel ridurre la mortalità, nel migliorare il quadro radiologico alla tomografia computerizzata (TC), nel ridurre la durata dell’ospedalizzazione, nel ridurre la carica virale di SARS-CoV-2.

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Ivermectina nei pazienti con infezione SARS-CoV2 iniziale, asintomatica o paucisintomatica

Lo studio Randomized, Double-blind, Multi Centre Phase II, Proof of Concept, Dose Finding Clinical Trial on Ivermectin for the early Treatment of COVID-19. COVER (COVid iVERmectin), di cui il promotere è IRCCS Sacro Cuore Don Calabria, Negrar di Valpolicella (Verona), ha come obiettivo valutare se l'ivermectina, somministrata alla dose di 600 mcg/kg o 1200 mcg/kg una volta al giorno per cinque giorni consecutivi è sicura nei pazienti con infezione SARS-CoV2 iniziale, asintomatica o paucisintomatica e se, somministrata al dosaggio trovato sicuro, riduce la carica virale di SARS-CoV2 al 7 ° giorno. L'ivermectina, un vecchio farmaco utilizzato per una vasta gamma di infezioni parassitarie e, in anni più recenti, con più ampie potenziali indicazioni, si è dimostrata efficace nel ridurre la carica virale del 99,98% in 48 ore in cellule coltivate in vitro infettate da SARS-CoV2.

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Lopinavir–ritonavir: scarsi effetti sulla riduzione della mortalità

15 ottobre. WHO Solidarity trial consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interim WHO SOLIDARITY trial results
I risultati provvisori del Solidarity Therapeutics Trial, coordinato dall'Organizzazione mondiale della sanità, indicano che i regimi di remdesivir, idrossiclorochina, lopinavir / ritonavir e interferone sembrano avere scarso o nessun effetto sulla mortalità a 28 giorni o sul decorso ospedaliero di COVID-19 tra i pazienti ricoverati.

5 ottobre. The Lancet. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial
La combinazione dei farmaci lopinavir-ritonavir è stata suggerita come trattamento antivirale per COVID-19. Un articolo pubblicato su The Lancet riporta una parte dello studio The Randomized Evaluation of COVid-19 thERapY (RECOVERY) che ha assegnato in modo casuale a 1616 pazienti oltre al consueto standard di cura lopinavir-ritonavir e a 3424 pazienti il solo trattamento standard. Si conclude che per i pazienti ospedalizzati con COVID-19, lopinavir-ritonavir non è stato associato a riduzione della mortalità a 28 giorni, della durata della degenza ospedaliera o del rischio di progressione verso la ventilazione meccanica invasiva o morte. Gli autori raccomandano che le linee guida cliniche siano aggiornate sulla base dei risultati dello studio RECOVERY.

Update AIFA del 17 luglio 2020. Nelle prime fasi dell’epidemia l’uso off-label di lopinavir/ritonavir è stato consentito, sulla base dei dati preliminari disponibili, unicamente nell’ambito del piano nazionale di gestione dell’emergenza COVID-19 e nel rispetto degli elementi riportarti nella precedente versione della scheda. Alla luce delle attuali evidenze di letteratura, l’AIFA decide la sospensione dell’autorizzazione all’utilizzo off-label (al di fuori delle indicazioni registrate) del farmaco al di fuori degli studi clinici.
Nell’attuale fase di emergenza l’uso terapeutico del lopinavir/ritonavir per il COVID-19 può essere considerato solo limitatamente ai pazienti inclusi in studi clinici. Allo stato attuale delle conoscenze, non è consigliabile l’associazione di lopinavir/ritonavir con idrossiclorochina né l’eventuale aggiunta di azitromicina. Ciò è sostenuto dai dati di sicurezza attualmente disponibili che richiamano ulteriormente alla cautela in caso di associazione con farmaci che potrebbero potenziarne la tossicità in assenza di chiare evidenze di un miglioramento dell’efficacia a seguito della combinazione. Non esiste alcuna prova che l’ulteriore aggiunta di antibiotici (es. azitromicina) sia sicura e che migliori l’evoluzione della malattia. Ulteriori studi clinici randomizzati sono necessari per valutare l’efficacia del farmaco nei vari livelli di gravità della malattia.

Apri la scheda AIFA relativa all’utilizzo di lopinavir/ritonavir

A distanza di alcuni mesi e all’aumentare delle conoscenze dovute all’attivazione di trial clinici randomizzati specifici per la valutazione di alcuni protocolli terapeutici, i ricercatori sono in grado di diffondere i primi risultati.

E’ il caso, ad esempio, dell’articolo pubblicato ieri, 7 maggio 2020, sulla rivista New England Journal Medicine Oral Lopinavir–Ritonavir for Severe Covid-19 nel quale sono riportati i risultati di uno studio randomizzato, controllato, in aperto (ovvero gli sperimentatori erano a conoscenza del trattamento erogato) che ha coinvolto 199 pazienti adulti ospedalizzati con infezione da SARS-CoV-2 confermata.

Oltre al criterio d’infezione i pazienti arruolati presentavano: una saturazione di ossigeno (Sao2) del 94% o inferiore durante la respirazione ambientale in aria o un rapporto tra la pressione parziale di ossigeno (Pao2) e la frazione di ossigeno inspirato (Fio2) inferiore a 300 mm Hg. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere lopinavir-ritonavir (vedi sopra il paragrafo I farmaci utilizzati in questo momento per il trattamento della malattia Covid-19) (rispettivamente 400 mg e 100 mg) due volte al giorno per 14 giorni (N=99 pazienti), oltre alle cure standard. Il gruppo di controllo veniva trattato con le sole cure standard (N=100 pazienti). 

L'end point primario era il tempo al miglioramento clinico, definito come il tempo dalla randomizzazione al miglioramento di due punti su una scala ordinale di sette categorie o alla dimissione dall'ospedale, a seconda di quale avveniva per prima.
Nonostante l’importante sforzo dei ricercatori che hanno svolto uno studio clinico randomizzato nel corso di un’emergenza pandemica, i risultati non hanno sortito gli effetti sperati.
Il trattamento con lopinavir-ritonavir, infatti, non è stato associato con una differenza, rispetto alla terapia standard, a un miglioramento clinico significativo; così come la mortalità a 28 giorni e la permanenza nasofaringea di RNA virale rilevata in diversi momenti temporali.

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Molecole 11a e 11b in grado di bloccare l’enzima proteasi

Il 22 aprile, la rivista Science ha pubblicato un interessante lavoro condotto dal gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Wenhao Dai, dell'Accademia Cinese delle Scienze, che ha sviluppato 2 molecole in grado di bloccare l’enzima proteasi che consente la replicazione del coronavirus SARS-CoV-2: le molecole 11a e 11b.
Per verificare l’attività inibitoria dell'enzima, il gruppo di ricerca ha valutato la capacità di questi composti di inibire la SARS-CoV-2 in vitro nelle colture cellulari. Entrambe le molecole hanno mostrato una buona attività anti-SARS-CoV-2 nella coltura cellulare. Inoltre, nessuno dei due composti ha causato una significativa citotossicità.
Per monitorare l'attività antivirale di 11a e 11b sono state impiegate sia la metodica dell'immunofluorescenza che la PCR (Polymerase Chain Reaction) quantitativa in tempo reale. I risultati dello studio hanno dimostrato che 11a e 11b avevano un buon effetto antivirale su SARS-CoV-2.

Per esplorare l'ulteriore potenzialità farmacologica dei composti 11a e 11b, entrambi sono stati valutati per le loro proprietà farmacocinetiche in esperimenti sull’animale. Il composto 11a somministrato per via intraperitoneale (5 mg/kg) ed endovenosa (5 mg/kg) ha mostrato, rispettivamente, un'emivita (T1/2) di 4,27 ore e 4,41 ore, un'elevata concentrazione massima (Cmax = 2394 ng/mL), una biodisponibilità dell'87,8% quando il composto 11a veniva somministrato per via intraperitoneale. Anche la stabilità metabolica di 11a nei topi è risultata buona.
Il composto 11b, quando somministrato per via intraperitoneale (20 mg/kg), per via sottocutanea (5 mg/kg) e per via endovenosa (5 mg/kg), ha mostrato buone proprietà di farmacocinetica (la biodisponibilità intraperitoneale e sottocutanea era superiore all'80%, e veniva registrata un’emivita più lunga di 5,21 ore quando 11b veniva somministrato per via intraperitoneale). 
Le ulteriori sperimentazioni di farmacocinetica (area sotto la curva – AUC, emivita e velocità di clearance) dei composti per via endovenosa hanno suggerito di effettuare ulteriori studi sul composto 11a. 

Uno studio di tossicità in vivo, condotto su animali, non ha dimostrato evidente tossicità suggerendo che la molecola 11a può rappresentare un buon candidato per studi clinici effettuati sull’uomo.

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Plasma iperimmune

13 gennaio. NEJMConvalescent Plasma Antibody Levels and the Risk of Death from Covid-19
#NOVITÁ Tra gli oltre 3000 pazienti ospedalizzati con Covid-19, i destinatari di plasma convalescente ad alto titolo (ovvero alti livelli di anticorpi neutralizzanti) avevano una mortalità inferiore a 30 giorni rispetto ai destinatari di plasma a basso titolo. L'effetto del plasma ad alto titolo era maggiore nel sottogruppo dei pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica.
Per approfondire leggi

5 dicembre. Convalescent plasma may be a possible treatment for COVID-19: A systematic review.
Lo studio ha esaminato gli ultimi articoli sulla terapia con plasma di convalescenza per COVID-19. Sono stati analizzati in dettaglio l'efficacia, i titoli anticorpali, i tempi di infusione, la popolazione e la sicurezza della terapia con plasma di convalescenza.
Sebbene i risultati di RCT limitati abbiano mostrato che la terapia con plasma convalescente (CP) non può ridurre significativamente la mortalità, alcuni studi non RCT e case report (serie) hanno scoperto che la CP può aiutare i pazienti a migliorare i sintomi clinici, eliminare il virus e ridurre la mortalità, specialmente entro dieci giorni dallinizio della malattia. Gli autori ipotizzano che la CP possa essere una possibile opzione di trattamento, ma sottolineano che sono necessari studi di alta qualità per stabilire una maggiore qualità delle prove.

24 novembre. Transfusion. A retrospective study assessing the characteristics of COVID-19 convalescent plasma donors and donations
Gli autori lamentano una scarsità di studi in corso e pubblicati che valutino il lato dei donatori di plasma convalescente. Questo studio retrospettivo riporta la prima esperienza italiana sulla selezione dei donatori e sulle donazioni di PC. Questo studio dimostra la fattibilità e la sicurezza di un programma pilota sul plasma convalescente condotto in Italia. L'identificazione di fattori (come età e gravità della malattia) associati positivamente a titoli anticorpali neutralizzanti più elevati al momento della donazione può aiutare a ottimizzare la selezione dei donatori di plasma convalescente.

24 novembre. NEJM. A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia
Il plasma di convalescenza viene spesso somministrato ai pazienti con Covid-19 ed è stato segnalato, in gran parte sulla base di dati osservazionali, per migliorare i risultati clinici. Nel trial non sono state osservate differenze significative nello stato clinico o nella mortalità complessiva tra i pazienti trattati con plasma iperimmune e quelli che hanno ricevuto placebo (Il numero PlasmAr ClinicalTrials.gov, NCT04383535).

Per approfondire, leggi il nostro approfondimento: Terapia con plasma iperimmune: non un medicinale, ma un emocomponente. Cura ancora sperimentale, consentito l’uso compassionevole (10 novembre)
L'obiettivo degli studi sull’uso del plasma dei pazienti convalescenti da COVID-19 è verificare e valutare se può favorire lo sviluppo di anticorpi per neutralizzare il virus e/o ridurne la carica virale. La terapia con plasma iperimmune è ancora sperimentale e il suo uso si configura come appropriato in condizioni di necessità ed urgenza.

22 ottobre. BMJConvalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial)
#NOVITÁ Dei 464 adulti (≥ 18 anni) ricoverati in ospedale (sottoposti a screening dal 22 aprile al 14 luglio 2020) con malattia covid-19 moderata confermata: 235 sono stati assegnati al braccio di intervento con somministrazione di plasma convalescente con il miglior standard di cura e 229 solo al miglior standard di cura (braccio di controllo). Il plasma convalescente non è stato associato a una riduzione della progressione verso la malattia grave o della mortalità per tutte le cause. Questo studio ha un'elevata generalizzabilità e approssima l'uso del plasma convalescente in contesti di vita reale con capacità di laboratorio limitate. La misurazione a priori dei titoli anticorpali neutralizzanti nei donatori e nei partecipanti potrebbe chiarire ulteriormente il ruolo del plasma convalescente nella gestione di Covid-19.
Per approfondire leggi anche l'editoriale Convalescent plasma is ineffective for covid-19
Lo studio PLACID è stato uno studio controllato randomizzato rigoroso su un argomento di enorme importanza globale, progettato e implementato eticamente dato lo stato contemporaneo delle conoscenze scientifiche sulla SARS-CoV-2. Nello studio i ricercatori non hanno riscontrato alcun beneficio netto associato al plasma convalescente nei pazienti ricoverati in ospedale con covid-19 moderato.

25 settembre. Ann Intern MedConvalescent Plasma for the Treatment of COVID-19: Perspectives of the National Institutes of Health COVID-19 Treatment Guidelines Panel
Una revisione da parte dei membri del National Institutes of Health COVID-19 Treatment Guidelines Panel ha rilevato dati insufficienti per raccomandare o meno il plasma convalescente per il trattamento di COVID-19.
La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il plasma convalescente come trattamento contro la malattia con un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) ad agosto. Un EUA non conferisce l'approvazione della FDA, ma consente l'uso di trattamenti non approvati durante un'emergenza di salute pubblica, a condizione che la terapia si mostri promettente, che i benefici superino i rischi e che non siano disponibili alternative.
Esistono però pochi studi randomizzati controllati che dimostrano la sicurezza e l'efficacia del plasma convalescente nella malattia virale da SARS-Cov-2.

Studio SUPPORT-E: SUPPORTing high quality evaluation of COVID-19 convalescent Plasma throughout Europe

La Commissione europea sta collaborando con gli Stati membri, l'European Blood Alliance (EBA), il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie (ECDC) e altri professionisti competenti in materia per sostenere lo studio “SUPPORTing high quality evaluation of COVID-19 convalescent Plasma throughout Europe”. L’obiettivo dello studio è quello di fornire supporto per una valutazione clinica di alta qualità del plasma da convalescente COVID-19 e per raggiungere un consenso sull'uso appropriato del plasma convalescente nel trattamento del COVID-19 negli Stati membri dell'Unione Europea.
Il progetto SUPPORT-E, che sarà finanziato nell'ambito del programma di ricerca europeo Horizon 2020, durerà 24 mesi e vedrà la partecipazione di 12 partner provenienti da 9 paesi. Nel documento Guidance on collection, testing, processing, storage, distribution and monitored use vengono riportati i criteri di eleggibilità dei donatori che si aggiungono ai criteri standard per la donazione di sangue o plasma.

Che cos'è l'immunoterapia?

Il sangue si compone essenzialmente di due parti: la parte solida e la parte liquida. La parte solida è composta da tutte le cellule che si trovano nel sangue, ossia i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine. La parte liquida del sangue è invece chiamata plasma e svolge la funzione di trasportare una vasta gamma di molecole, fra cui le immunoglobuline (anticorpi), prodotte dall’organismo in risposta ad un agente patogeno, per esempio un virus, che possono rimanere a lungo nel flusso ematico della persona dopo la guarigione. Il trasferimento di plasma da una persona guarita da COVID-19 potrebbe, quindi, aiutare a neutralizzare il virus nel sangue dei pazienti malati e/o ridurre le probabilità che l'infezione peggiori.

Uno dei primi studi sull’uso del plasma nel trattamento di pazienti affetti da infezione da SARS-CoV-2, è stato pubblicato il 24 marzo da JAMA al quale sono seguiti molti altri, per la maggior parte effettuati su un numero esiguo di pazienti. Tutti gli studi concludevano che tale trattamento sembrava diminuire la mortalità, per cui ad essi sono poi seguiti studi clinici randomizzati.

Una prima revisione sistematica ha analizzato gli studi disponibili al 19 aprile 2020: in tutto sono cinque. Le conclusioni, che gli autori stessi definiscono basate su evidenze limitate, si possono riassumere nei seguenti punti:
  • in quasi tutti i pazienti si è avuto la clearance del SARS-CoV-2
  • l'infusione di plasma donato da soggetti guariti può ridurre la mortalità nei pazienti critici.
A questo proposito, il 14 maggio scorso la Cochrane, una delle più importanti organizzazioni internazionali di validazione di documenti scientifici e pubblicazione di documenti di sintesi, “revisioni sistematiche, ha pubblicato una revisione dal titolo “Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID‐19: a rapid review”.
La revisione prende in esame sia studi svolti su un numero limitato di pazienti che disegni di ricerca più complessi, come i trial randomizzati e controllati (RCT) ancora in corso. Fra questi, il recente trial di Bennett-Guerrero et al. (numero identificativo del trial su Trials.gov: NCT04344535) ha lo scopo di valutare se la trasfusione di plasma sanguigno contenente anticorpi contro COVID-19 (anti-SARS-CoV-2), donati da pazienti guariti dall'infezione, è sicura e può essere efficace nel trattamento dei pazienti ospedalizzati con COVID -19. Questo studio prevede l’arruolamento di 500 pazienti con un gruppo di controllo.
Il breve periodo intercorso fra l’inizio della pandemia e il trattamento preso in esame fa sì che le prove attualmente disponibili sulla sicurezza ed efficacia dell’utilizzo del plasma e delle immunoglobuline iperimmuni nel trattamento delle persone con infezione da SARS-CoV-2 abbiano ancora un grado di certezza molto limitato. Tuttavia, i risultati principali, inclusi gli studi che hanno riferito la sopravvivenza di tutti i pazienti al termine dell’intervento supplementare, hanno riportato un miglioramento clinico.

Negli Stati Uniti

La Food and Drug Administration (FDA) indica 3 percorsi regolatori che possono facilitare l’accesso al plasma di convalescenti per il trattamento di COVID-19 al fine di determinare, attraverso studi clinici, l’efficacia e la somministrazione del plasma:
  • accedere al trattamento attraverso la partecipazione al trial clinico;
  • Expanded Access (che consente ai pazienti con una malattia grave o mortale di ottenere un trattamento medico in sperimentazione al di fuori della sperimentazione clinica, in assenza di trattamenti alternativi disponibili);
  • Emergency Investigational New Drug (il clinico può richiedere per un singolo paziente se ritiene che il trattamento possa essere urgentemente necessario per le condizioni gravi o potenzialmente letali in cui si trova).

In Italia

Il position paper della Italian Society for Transfusion Medicine and Immunohematology – SIMTI - e dell’Italian Society of Hemapheresis and Cell Manipulation – SidEM - descrive i requisiti che devono avere i donatori, le modalità di raccolta del plasma, i tempi per la somministrazione e i possibili eventi avversi.
La maggior attenzione è ovviamente rivolta ai pazienti con un’infezione documentata da SARS-CoV-2 che si offrono volontariamente, previo consenso informato, a sottoporsi a procedure di aferesi per la raccolta di plasma specifico per la terapia di gravi infezioni da SARS-CoV-2, naturalmente seguendo tutte le direttive in vigore a livello nazionale.

Secondo queste indicazioni, il soggetto con pregressa infezione da SARS-CoV-2 può effettuare la donazione dopo almeno 14 giorni dalla guarigione clinica (nessun sintomo) e dopo almeno due test NAT (Nucleic Acid Test, test che identifica l’eventuale presenza del virus) risultati negativi su tampone rinofaringeo e su siero/plasma, eseguiti a distanza di 24 ore, dopo la guarigione o prima della dimissione se ricoverato in ospedale; non è obbligatorio (e non richiesto dalla maggior parte dei protocolli in atto) un ulteriore test NAT negativo, eseguito 14 giorni dopo il primo; è richiesto un titolo sierico adeguato di anticorpi specifici neutralizzanti (>160 con metodo EIA o con altri metodi equivalenti).
Ovviamente queste persone sono selezionate per donare plasma iperimmune perché sono pazienti convalescenti COVID-19.

Gli autori del position paper sottolineano che è possibile che un numero elevato di persone che sono guarite da un'infezione asintomatica (o da una malattia con segni clinici minori), possa diventare una fonte rilevante di plasma iperimmune dopo aver dimostrato con i test sierologici la presenza di un titolo anticorpale >160 con metodo EIA (o equivalente con altri metodi). Dato che essi sono donatori di sangue in maniera regolare, sono pienamente conformi ai criteri di selezione per la donazione di plasma dopo che sia passato un intervallo adeguato (28 giorni) dalla risoluzione dei sintomi. Il loro reclutamento potrebbe facilmente essere effettuato mediante uno screening per SARS-CoV-2 (eventualmente seguito da una titolazione dell'anticorpo) nella popolazione di donatori al momento della donazione. Ciò consentirebbe inoltre di avere un quadro epidemiologico al di fuori del contesto di una grave malattia clinica che porta al ricovero in ospedale.

Al fine di valutare l’efficacia e il ruolo del plasma ottenuto da pazienti guariti da Covid-19 con metodica unica e standardizzata, l’Istituto superiore di sanità e l'AIFA stanno avviando uno studio multicentrico nazionale randomizzato e controllato che ha come centro capofila l’Azienda ospedaliero-universitaria Pisana

Per approfondire:
Early safety indicators of COVID-19 convalescent plasma in 5,000 patients. J Clin Invest. 2020 Jun 11
Sono state analizzate le principali metriche di sicurezza dopo la trasfusione di plasma di soggetti convalescenti in 5.000 adulti ospedalizzati con COVID-19 grave o potenzialmente letale, di cui il 66% nell'unità di terapia intensiva.
Data la natura letale di COVID 19 e la numerosità di pazienti critici inclusi nello studio, il tasso di mortalità non sembra eccessivo. Questi primi indicatori suggeriscono che la trasfusione di plasma convalescente è sicura nei pazienti ospedalizzati con COVID-19.
L'incidenza di tutti gli eventi avversi gravi nelle prime quattro ore dopo la trasfusione è stata <1%, incluso il tasso di mortalità (0,3%). Dei 36 eventi avversi segnalati, 25 eraano eventi avversi correlati, tra cui mortalità (n = 4), sovraccarico circolatorio associato alla trasfusione (n = 7), danno polmonare acuto correlato alla trasfusione (n = 11), e gravi reazioni trasfusionali allergiche (n = 3). Tuttavia, solo 2 (dei 36) sono stati giudicati decisamente correlati alla trasfusione di plasma convalescente dal medico curante. Il tasso di mortalità a sette giorni è stato del 14,9%.a

Efficacy and safety of convalescent plasma for severe COVID-19 based on evidence in other severe respiratory viral infections: a systematic review and meta-analysis
. CMAJ. 2020 May 22 
La sicurezza e l'efficacia del plasma iperimmune nella malattia COVID-19 rimangono incerte. Per supportare una linea guida sulla gestione di COVID-19, abbiamo condotto una revisione sistematica e una meta-analisi sul tema plasma in COVID-19 e altre infezioni virali respiratorie gravi.
Gli studi sulle infezioni virali respiratorie gravi non COVID-19 forniscono prove indirette di qualità molto bassa che sostengono la tesi che il plasma abbia un beneficio minimo o nullo nel trattamento di COVID-19 e prove di bassa qualità che non provochi gravi effetti avversi.

plasma convalescente
La figura è tratta da JAMA Patient Page: il plasma iperimmune spiegato ai non esperti
12 GIUGNO. Convalescent Plasma and COVID-19

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Raloxifene e Covid: al via la sperimentazione clinica nei pazienti paucisintomatici

L'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) ha dato l’approvazione alla sperimentazione clinica per l'uso del Raloxifene in pazienti affetti da COVID-19 ma con sintomi lievi.
Si tratta di un farmaco appartenente al gruppo dei "modulatori selettivi dei recettori per gli estrogeni" (SERMs, selective estrogen-receptor modulators). Nello specifico, il Raloxifene è un benzotiofene non steroideo che si lega ai recettori per gli estrogeni producendo un insieme di effetti agonisti e antagonisti che sono specifici per ogni singolo tessuto sensibile agli estrogeni. Farmaco già registrato e in commercio, è indicato nel trattamento e la prevenzione dell’osteoporosi nelle donne in post-menopausa.

Il 18 giugno 2020 l'Exscalate4CoV, il consorzio pubblico-privato sostenuto dal programma di ricerca e innovazione Horizon 2020 dell'UE, ha richiesto l'accesso a studi clinici per l'uso di Raloxifene in pazienti Covid 19. Il Raloxifene, già efficace contro Mers e Sars nei test precilinici, è stato indicato come efficace nel contrastare la replicazione di Sars-Cov2 dalla ricerca “in-silico” condotta dal consorzio per testare molecole promettenti attraverso l’utilizzo di una piattaforma di calcolo ad alte prestazioni che effettua uno screening virtuale su molecole in fase clinica o già sul mercato.

Lo studio clinico, finalizzato alla valutazione dell’efficacia e della sicurezza nella riduzione della replicazione del virus SARS-CoV-2, sarà svolto presso l’Istituto nazionale per le malattie infettive “Lazzaro Spallanzani”, con il coinvolgimento anche dell’Istituto clinico Humanitas di Milano, e coinvolgerà 450 pazienti suddivisi in modo randomizzato.

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Remdesivir

26 novembre. Aggiornata la scheda AIFA: Remdesivir nella terapia dei pazienti adulti con Covid
#NOVITÁ  AIFA stabilisce che, alla luce delle nuove evidenze disponibili, anche nell’ambito della popolazione considerata ovvero soggetti con polmonite da COVID-19 in ossigenoterapia che non richiedono ossigeno ad alti flussi o ventilazione meccanica o ECMO e con insorgenza dei sintomi da meno di 10 giorni, l’utilizzo potrà essere considerato esclusivamente in casi selezionati, dopo una accurata valutazione del rapporto benefici/rischi.

20 novembreRemdesivir: OMS non raccomanda l’uso nei pazienti ospedalizzati per Covid-19, da BMJ infografiche delle indicazioni
#NOVITÁ La nostra news spiega in maniera sintetica la decisione dell'OMS di non raccomandare il farmaco per il trattamento dell'infezione da SARS-CoV-2 e fornisce il visual summary delle raccomandazioni pubblicato su BMJ nell'articolo A living WHO guideline on drugs for covid-19.

5 novembre. NEJMRemdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report
#NOVITÁ In questo studio randomizzato, in doppio cieco su 1062 adulti ospedalizzati con Covid-19, remdesivir è risultato superiore al placebo nell'accorciare il tempo di guarigione (10 giorni contro 15 giorni con placebo). Le stime di mortalità al giorno 29 erano dell'11,4% con remdesivir e del 15,2% con placebo. Il beneficio di remdesivir era più evidente nei pazienti che ricevevano ossigeno a basso flusso al basale.

FDA approva il remdesivir come primo trattamento anti COVID-19 negli Stati Uniti

#NOVITÁ 22 ottobre. La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il farmaco antivirale Veklury® (remdesivir) come primo trattamento per la malattia COVID-19 nei pazienti ospedalizzati, adulti e bambini dai 12 anni in su negli Stati Uniti. Ad affermarlo il comunicato stampa di Gilead Sciences Inc. L'approvazione si basa sui risultati di tre studi clinici controllati randomizzati, tra cui uno recentemente pubblicato da un team del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) che ha riscontrato un miglioramento significativo rispetto a molteplici esiti clinici.

La scorsa settimana, tuttavia, l'OMS ha riscontrato pochi o nessun beneficio per la sopravvivenza in un ampio studio di fase 3 che ha esaminato quattro diversi trattamenti, incluso il remdesivir (vedi qui sotto).

WHO, Solidarity trial: remdesivir, scarso o nessun effetto sulla mortalità a 28 giorni

15 ottobre. WHO Solidarity trial consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interim WHO SOLIDARITY trial results
#NOVITÁ I risultati provvisori del Solidarity Therapeutics Trial, coordinato dall'Organizzazione mondiale della sanità, indicano che i regimi di remdesivir, idrossiclorochina, lopinavir / ritonavir e interferone sembrano avere scarso o nessun effetto sulla mortalità a 28 giorni o sul decorso ospedaliero di COVID-19 tra i pazienti ricoverati.

Remdesivir: benefici sulla mortalità

8 ottobre. NEJMRemdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report
In questo studio randomizzato in doppio cieco su 1062 adulti ospedalizzati con Covid-19, remdesivir è risultato superiore al placebo nell'accorciare il tempo di guarigione (10 giorni contro 15 giorni con placebo). Le stime di mortalità al giorno 29 erano dell'11,4% con remdesivir e del 15,2% con placebo. Il beneficio di remdesivir era più evidente nei pazienti in ossigenoterapia a basso flusso al basale.

Pochi trial, ma remdesivir mostra effetti positivi

5 OTTOBRE. Ann Intern Med.  Remdesivir for Adults With COVID-19. A Living Systematic Review for an American College of Physicians Practice Points
Sebbene vi siano scarse certezze per il limitato numero di trial pubblicati, incluso un rapporto preliminare e due studi in aperto e l'esclusione di donne in gravidanza e adulti con gravi malattie ai reni o al fegato, negli adulti ospedalizzati con COVID-19 remdesivir probabilmente migliora il recupero e riduce gli eventi avversi gravi e può ridurre la mortalità e accelerare il miglioramento clinico. Per gli adulti che non ricevono ventilazione meccanica o ossigenazione extracorporea a membrana, un ciclo di 5 giorni di remdesivir può fornire benefici simili e minori danni rispetto a un ciclo di 10 giorni.
Per approfondire, leggi anche: Should Remdesivir Be Used for the Treatment of Patients With COVID-19? Rapid, Living Practice Points From the American College of Physicians (5 ottobre, Ann Intern Med)

Remdesivir: risultati del trial su 600 pazienti

Il 21 agosto sono stati pubblicati su JAMA i risultati del trial clinico Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of Remdesivir (GS-5734™) in Participants With Moderate Coronavirus Disease (COVID-19) Compared to Standard of Care Treatment (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04292730). Lo studio prevedeva l’arruolamento di 612 pazienti ospedalizzati di età superiore ai 12 anni, con infezione SARS-CoV-2 confermata entro 4 giorni dalla randomizzazione e polmonite moderata da COVID-19 (definita da evidenza radiologica e saturazione di ossigeno >94% nell'aria ambiente).
I pazienti, arruolati in 105 ospedali fra Stati Uniti, Europa e Asia tra il 15 marzo 2020 e il 18 aprile 2020, erano assegnati, con modalità casuale, ai tre “gruppi” in studio in un rapporto 1: 1: 1. I gruppi erano così definiti:
  • 191 pazienti ricevevano terapia standard in aggiunta a 200 mg di remdesivir (RDV) al giorno 1, seguiti da 100 mg di RDV nei 4 giorni successivi (totale 5 giorni)
  • 193 pazienti ricevevano terapia standard in aggiunta a 200 mg di remdesivir (RDV) al giorno 1, seguiti da 100 mg di RDV nei 9 giorni successivi (totale 10 giorni)
  • 200 ricevevano soltanto terapia standard.
I pazienti assegnati ai 3 gruppi erano bilanciati nei dati demografici e nelle comorbilità. Complessivamente, il 56% dei pazienti presentavano malattie cardiovascolari, il 42% ipertensione, il 40% il diabete e il 14% l'asma.
Gli endpoint previsti erano:
  • efficacia, valutata in base alla distribuzione dello stato clinico calcolata su una scala ordinale a 7 punti il ​​giorno 11 dello studio
  • presenza di eventi avversi legati al trattamento.
Risultati. Il giorno 11, i pazienti randomizzati al gruppo di trattamento con remdesivir per 5 giorni avevano probabilità significativamente più alte di una migliore distribuzione dello stato clinico sulla scala ordinale a 7 punti rispetto a quelli randomizzati per il trattamento standard. La differenza nella distribuzione dello stato clinico al giorno 11, tra il gruppo in trattamento con remdesivir per 10 giorni e quello con il trattamento standard, non era statisticamente significativa.
Gli eventi avversi sono stati riscontrati nel 51% dei pazienti del gruppo remdesivir per 5 giorni, nel 59% del gruppo remdesivir per 10 giorni e nel 47% del gruppo con trattamento standard. La differenza nelle proporzioni tra il gruppo remdesivir per 10 giorni e il trattamento standard è risultata significativa. I principali eventi avversi registrati sono stati nausea, ipopotassiemia e mal di testa.

Conclusioni. In questo studio clinico su pazienti con polmonite da COVID-19 moderata, coloro che sono stati randomizzati al trattamento con remdesivir per un massimo di 5 giorni avevano probabilità significativamente più elevate di avere una migliore distribuzione dello stato clinico al giorno 11 rispetto a quelli che ricevevano cure standard, ma con una dimensione dell'effetto di incerta importanza clinica. La differenza nella distribuzione dello stato clinico al giorno 11 tra il gruppo di trattamento con remdesivir per 10 giorni e quello con terapia standard non era significativa. Pur non essendo ancora noti i fattori che contribuiscono alla progressione dei pazienti verso COVID-19 grave e critico, i risultati finora raggiunti suggeriscono il potenziale beneficio di un intervento precoce con un antivirale efficace.

Remdesivir, debole la raccomandazione all'uso del BMJ

30 luglio. BMJRemdesivir for severe covid-19: a clinical practice guideline
Qual è il ruolo di Remdesivir nel trattamento di Covid-19? Questa linea guida è nata in seguito alla pubblicazione dello studio ACTT-1 nell'articolo Remdesivir for Covid-19 — Preliminary Report sul New England Journal of Medicine del 22 maggio 2020.
La revisione ha identificato due studi randomizzati con 1300 partecipanti, dimostrando scarsa certezza che Remdesivir possa essere efficace nel ridurre i tempi di miglioramento clinico e possa ridurre la mortalità nei pazienti con covid-19 grave. Remdesivir probabilmente non ha effetti importanti sul ricorso alla ventilazione meccanica invasiva e può avere effetti minimi o nulli sulla durata della degenza in ospedale.

L'infografica a corredo dell'articolo offre una panoramica degli effetti e delle evidenze del trattamento.
remdesivir linea guida bmj

Remdesivir: raccomandata l’autorizzazione UE per il primo trattamento contro COVID-19

25 giugno. Il comitato per i medicinali per uso umano dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha dato l'autorizzazione all’immissione in commercio con condizioni del Remdesivir per il trattamento di adulti e adolescenti a partire da 12 anni di età affetti da polmonite per Covid-19 e che necessitano di ossigeno supplementare. In Europa il farmaco è commercializzato con il nome di Veklury.
In tempi eccezionalmente brevi, ma attraverso una procedura di revisione continua, sono stati valutati i dati su Remdesivir: a partire dal 30 aprile il comitato per i medicinali ha iniziato a valutare i dati sulla qualità e sulla produzione, i dati non clinici, i dati clinici preliminari e i dati di sicurezza a sostegno dei programmi di uso compassionevole.

Remdesivir è il primo medicinale contro Covid-19 ad essere raccomandato per l’autorizzazione nell’UE, spiega l’Ema nella nota ufficiale, specificando che l’autorizzazione all’immissione in commercio è condizionata. Questo è uno dei meccanismi normativi che facilitano l'accesso anticipato ai medicinali che soddisfano un'esigenza medica insoddisfatta, anche in situazioni di emergenza in risposta a minacce per la salute pubblica come l'attuale pandemia.
Questo tipo di approvazione consente all'Agenzia di raccomandare un farmaco per l'autorizzazione all'immissione in commercio con dati meno completi di quanto normalmente previsto, se il beneficio della disponibilità immediata di un farmaco per i pazienti supera il rischio inerente al fatto che non tutti i dati sono ancora disponibili. La commercializzazione richiederà prima l’approvazione della Commissione europea.

Per info: leggi anche il comunicato AIFA

NICE Rapid evidence summary: Remdesivir for treating hospitalised patients with suspected or confirmed COVID-19 (5 giugno)

Remdesivir trial di fase 3: trattamento di 5 o 10 giorni in pazienti con Covid-19

Goldman e colleghi hanno pubblicato i primi risultati del trial di fase 3 (randomizzato, in aperto) sull’utilizzo di remdesivir in pazienti ospedalizzati con infezione da SARS-CoV-2 confermata, saturazione di ossigeno del 94% (o inferiore mentre respiravano aria ambiente) e con evidenza radiologica di polmonite.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che allo screening erano sottoposti a ventilazione meccanica e ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO), i pazienti con segni di insufficienza multiorgano, pazienti che presentavano livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) superiori a 5 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità o clearance stimata della creatinina inferiore a 50 ml al minuto (secondo la formula Cockcroft – Gault). Sono infine stati esclusi i pazienti che hanno ricevuto un trattamento concomitante (nelle 24 ore prima dell'inizio del trattamento con remdesivir) con altri farmaci potenzialmente attivi contro Covid-19.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a ricevere remdesivir per via endovenosa per 5 o 10 giorni. Tutti i pazienti hanno ricevuto 200 mg di remdesivir il giorno 1 e 100 mg una volta al giorno nei giorni successivi. 
L'end-point primario del trial è stato valutare lo stato clinico al 14 ° giorno.

Sono stati randomizzati 397 pazienti (200 pazienti nel gruppo in terapia per 5 giorni e 197 in terapia per 10 giorni). Al basale, i pazienti assegnati in modo casuale al gruppo di 10 giorni presentavano uno stato clinico significativamente peggiore rispetto a quelli assegnati al gruppo di 5 giorni.
Dei 200 pazienti nel gruppo di 5 giorni, 172 (86%) hanno completato il trattamento per una durata mediana di 5 giorni. Tra coloro che non hanno completato il ciclo di trattamento di 5 giorni, le ragioni includevano la dimissione ospedaliera e gli eventi avversi, ma nessun paziente ha interrotto il trattamento per decesso. Dei 197 pazienti nel gruppo di 10 giorni, 86 (44%) hanno completato il trattamento per una durata mediana di 9 giorni. Tra coloro che non hanno completato il trattamento per 10 giorni, i motivi includevano dimissione ospedaliera, eventi avversi e morte (6%).

Al 14° giorno, è stato rilevato un miglioramento clinico nel 64% dei pazienti nel gruppo in terapia per 5 giorni e nel 54% nel gruppo in terapia per 10 giorni.
Gli autori concludono che i risultati dello studio non mostrano differenze significative nell'efficacia tra un ciclo di trattamento di 5 giorni e quello di 10 giorni con remdesivir per via endovenosa in pazienti con Covid-19 grave a causa di SARS-CoV-2 che non richiedevano ventilazione meccanica al basale e, sebbene siano necessari ulteriori studi su gruppi ad alto rischio per determinare la durata efficace più breve della terapia, suggeriscono che i pazienti che vengono sottoposti alla ventilazione meccanica possono beneficiare del trattamento di 10 giorni con remdesivir.

Trial randomizzato controllato su 1063 pazienti

Un nuovo trial randomizzato controllato (NCT04280705) è stato condotto su 1063 pazienti, con lo stesso ciclo di somministrazione e la stessa posologia di somministrazione di remdesivir utilizzato nell'uso compassionevole di quest’antivirale in una piccola coorte di pazienti (vedi sotto, 10 aprile 2020).

Nello studio Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report, uscito sul New England Journal of Medicine il 25 maggio, sono stati presentati i dati preliminari su 1059 pazienti, di cui 538 assegnati a remdesivir e 521 al placebo. In questo trial sono stati coinvolti 60 centri principali e 13 secondari negli Stati Uniti (45), Danimarca (8), Regno Unito (5), Grecia (4), Germania (3), Corea (2), Messico (2), Spagna (2), Giappone (1) e Singapore (1).
L'età media dei pazienti era di 58.9 anni e il 64.3% era di sesso maschile. 

I dati disponibili hanno dimostrato che coloro che hanno ricevuto remdesivir hanno avuto un tempo di ricovero mediamente di 11 giorni, rispetto ai 15 del placebo, con una stima della mortalità di 7,1% in pazienti trattati con remdesivir rispetto all'11,9% di quelli con placebo. I risultati dello studio suggeriscono di iniziare precocemente il trattamento con remdesivir, prima della progressione della malattia polmonare che richiede la ventilazione meccanica.

Gli autori concludono che questi risultati preliminari supportano l'uso di remdesivir per i pazienti ricoverati che necessitano di ossigenoterapia supplementare, ma data l'elevata mortalità nonostante l'uso di remdesivir, suggeriscono che dovrebbero essere valutate strategie future di trattamento di combinazione degli agenti antivirali con altri approcci terapeutici o l’associazione di agenti antivirali per continuare a migliorare gli outcomes nei pazienti con Covid-19.

Uso compassionevole di Remdesivir

Il 10 aprile il New England Journal of Medicine ha pubblicato l’articolo Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19 nel quale vengono descritti i risultati dell'analisi dei dati dell'uso compassionevole di remdesivir in una piccola coorte di pazienti con manifestazioni cliniche severe da Covid-19. 
In particolare i risultati hanno mostrato il miglioramento clinico in 36 dei 53 pazienti in cui era stato possibile analizzare i dati (68%).

I pazienti hanno ricevuto un ciclo di 10 giorni di remdesivir, composto da 200 mg somministrati per via endovenosa il primo giorno, seguiti da 100 mg al giorno per i restanti 9 giorni di trattamento. Dei 61 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di remdesivir, i dati di 8 di questi pazienti non potevano essere analizzati (7 pazienti senza dati post-trattamento e 1 con un errore di dosaggio). Dei 53 pazienti in cui era stato possibile analizzare i dati, 22 si trovavano negli Stati Uniti e Canada, 22 in Europa e 9 in Giappone. 
Trenta pazienti (57%) erano stati sottoposti a ventilazione meccanica e 4 (8%) stavano ricevendo ossigenazione extracorporea a membrana. La durata mediana della ventilazione meccanica invasiva prima dell'inizio del trattamento con remdesivir è stata di 2 giorni (intervallo interquartile, da 1 a 8). I pazienti che ricevevano ventilazione invasiva tendevano ad essere più anziani, rispetto ai pazienti che ricevevano un supporto di ossigeno non invasivo al basale (età media, 67 anni vs 53 anni), erano per la maggior parte maschi (79% vs 68%), presentavano più elevati livelli di ALT (48 UI vs 27) e creatinina (0,90 mg per decilitro vs 0,79) e una maggiore prevalenza di condizioni morbose coesistenti, compresa l'ipertensione (26 %, vs. 21%), il diabete (24%, vs. 5%), l’iperlipidemia (18%, vs. 0%) e l’asma (15% vs. 5%).

L'interpretazione dei risultati di questo studio è limitata dalle dimensioni ridotte della coorte, dalla durata relativamente breve del follow-up, dai potenziali dati mancanti legati alla natura dello studio, dalla mancanza di informazioni su 8 dei pazienti inizialmente trattati, e dalla mancanza di un gruppo di controllo randomizzato. Sebbene quest'ultima non consenta conclusioni definitive, il confronto con i dati di letteratura, suggerisce che remdesivir può avere benefici terapeutici in pazienti con manifestazioni cliniche severe da Covid-19.

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Ruxolitinib: i risultati dello studio svolto presso l’ospedale Careggi, Firenze

E’ stato pubblicato su Leukemia l’articolo dal titolo Compassionate use of JAK1/2 inhibitor ruxolitinib for severe COVID19: a prospective observational study. Lo studio, condotto da Vannucchi e colleghi presso l’Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi di Firenze, aveva come obiettivo principale quello di riportare gli outcome dei pazienti con gravi manifestazioni respiratorie da COVID-19 arruolati in uno studio osservazionale prospettico nell’ambito di un protocollo per uso compassionevole di Ruxolitinib (inibitore dell’attività di JAK1/JAK2 appartenenti alla famiglia delle Janus Kinasi, interferendo in tal modo con la via di trasduzione del segnale alle citochine e pertanto con potenti proprietà antinfiammatorie).

Il 2 aprile 2020 è stato approvato, dall'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e dall'Istituto Spallanzani, un protocollo di trattamento per l'uso compassionevole di ruxolitinib in pazienti con infezione da SARS-CoV-2, per un massimo di 28 giorni. I pazienti eleggibili allo studio erano:
  • positivi al test di reazione a catena della polimerasi (PCR) su tampone nasofaringeo o su un campione del tratto respiratorio inferiore
  • con gravi manifestazioni da COVID-19 (definite dalla presenza di infiltrati polmonari all'imaging più una saturazione di ossigeno ≤93% nell'aria ambiente e/o un rapporto pressione parziale di ossigeno arterioso (PaO2)/frazione di ossigeno inspirato (FiO2)≤300 mmHg).
Il Ruxolitinib è stato somministrato a una dose giornaliera iniziale di 5 mg due volte al giorno, la dose è stata aumentata a 10 mg due volte al giorno dopo 24-48 h nel caso in cui non vi fosse alcun miglioramento della funzione respiratoria e/o supporto di ossigeno rispetto al basale. E’ stato consentito un ulteriore aumento a 25 mg al giorno dopo ulteriori 48 ore. I pazienti hanno potuto ricevere qualsiasi altra terapia disponibile per COVID-19, come da protocolli istituzionali.

Presso l’Azienda ospedaliera-universitaria Careggi di Firenze, dal 7 aprile all'8 maggio 2020, sono risultati eleggibili per lo studio 40 pazienti. Di questi, 6 non hanno ricevuto il trattamento a causa del peggioramento della trombocitopenia (1 paziente), della revoca del consenso (1 paziente), del passaggio precoce all'intubazione (1 paziente) e della morte precoce (3 pazienti). Dei 34 (52,9% maschi; l'età mediana di 80,5 anni) che hanno ricevuto almeno una dose di ruxolitinib, 29 pazienti (85,3%) sono stati dimessi entro il periodo di osservazione di 28 giorni; 2 pazienti (5,8%) sono morti, 3 pazienti (8,9%) erano ancora ricoverati entro il 28° giorno. L’85% dei pazienti presentavano comorbidità tra cui ipertensione, diabete, cardiopatia cronica, malattia polmonare, malattia renale cronica, cancro, malattie neurologiche, malattia autoimmuni. In base al SOFA (sepsis-related organ failure assessment) score, che descrive la disfunzione/insufficienza d'organo: 1 paziente presentava 0-1 punto, 23 pazienti 2-3 punti, 10 pazienti 4-5 punti.

Per quanto riguarda il monitoraggio dei pazienti durante il trattamento, è stato osservato un miglioramento del profilo delle citochine infiammatorie e dei sottogruppi di linfociti attivati. L’incidenza cumulativa del miglioramento clinico di ≥2 punti nella scala ordinale è stata riscontrata nell'82,4%. Tale miglioramento clinico non è stato influenzato dal supporto di ossigeno a basso flusso vs quello ad alto flusso, ma risultava meno frequente nei pazienti con PaO2/FiO2 <200 mmHg. Gli eventi avversi più frequenti sono stati anemia, infezioni del tratto urinario e trombocitopenia. La sopravvivenza globale al 28° giorno è stata del 94,1%. Sebbene siano necessari ulteriori studi clinici controllati per stabilire l'efficacia di ruxolitinib nel COVID-19, gli autori concludono che l'uso compassionevole di ruxolitinib si associava al miglioramento della funzione polmonare e alla dimissione domiciliare nell'85,3% di pazienti anziani con comorbidità e ad alto rischio per COVID-19 grave.

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Tocilizumab

#NOVITÁ 15 gennaio 2021NICE Evidence summary [ES33]. COVID-19 rapid evidence summary: Tocilizumab for COVID-19 

10 dicembre. NEJM. Tocilizumab: non efficace per prevenire intubazione o morte in pazienti ricoverati con Covid-19 moderato
#NOVITÁ. Sono stati pubblicati su The New England Journal of Medicine i risultati dello studio Efficacy of Tocilizumab on Patients With COVID-19 (ClinicalTrials.gov: NCT04356937). In linea con precedenti pubblicazioni, gli autori concludono che tocilizumab non risulta efficace per prevenire l'intubazione o la morte in pazienti ricoverati con Covid-19 di grado moderato.
Leggi il commento su ars.toscana.it: Non risulta efficace per prevenire l'intubazione o la morte in pazienti ricoverati con Covid-19 di grado moderato

17 novembre. BMJ. Covid-19: Critically ill patients treated with arthritis drug tocilizumab show improved outcomes, researchers report
Il farmaco per l'artrite reumatoide tocilizumab sembra migliorare i risultati nei pazienti con covid-19 grave, mostrano i primi risultati del trial internazionale Remap-Cap. Precedenti studi sull'immunomodulatore tocilizumab hanno prodotto risultati contrastanti. Un recente studio condotto su pazienti ricoverati e riportato nel New England Journal of Medicine non ha riscontrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza in coloro che assumevano tocilizumab; tuttavia, erano meno gravemente malati di quelli del trial Remap-Cap.

4 novembre. Eur J Clin PharmacolTocilizumab for treating COVID-19: a systemic review and meta-analysis of retrospective studies
Attraverso la ricerca (fino al 27 settembre 2020) sono stati identificati 19 record idonei in base ai criteri di inclusione ed esclusione. I dati degli studi sono stati estratti da 2 revisori indipendenti con l'obiettivo di comprendere l'efficacia e la sicurezza di tocilizumab nel trattamento di COVID-19. Secondo i risultati di questo studio, tocilizumab può avere una potenziale efficacia nel trattamento del COVID-19. Tuttavia, sono necessari studi su larga scala per conclusioni più accurate.
21 ottobre. NEJMEfficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19
L'efficacia di tocilizumab è stata testata in uno studio randomizzato e controllato che ha coinvolto pazienti con Covid-19 che presentavano febbre, infiltrati polmonari o necessità di ossigeno supplementare. Il trattamento non ha avuto effetti significativi sulla progressione della malattia, sull'indipendenza dall'ossigeno supplementare o sulla morte.
20 ottobre. JAMA. EDITORIAL. Time to Reassess Tocilizumab’s Role in COVID-19 Pneumonia
In JAMA Internal Medicine, 3 articoli esplorano l'uso di tocilizumab nella malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). Tocilizumab è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’IL-6, utilizzato di routine per la cura dell'artrite reumatoide:
Sebbene un numero crescente di studi osservazionali abbia suggerito benefici in termini di mortalità, i dati provenienti da studi clinici randomizzati sull'uso di tocilizumab in COVID-19 sono estremamente necessari per supportare la pratica clinica. Gli studi condotti in Italia da Salvarani et al per il gruppo di studio RCT-TCZ-COVID-19 e in Francia da Hermine et al per il gruppo collaborativo CORIMUNO-19 forniscono ai professionisti sanitari i risultati di RCT sottoposti a peer review. Inoltre, sono stati appena pubblicati i risultati preliminari degli studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo di COVACTA ed EMPACTA. Questi studi, integrati dal più ampio studio osservazionale su tocilizumab in COVID-19 pubblicato fino ad oggi, da Study of the Treatment and Outcomes in Critically Ill Patients With COVID-19 (STOP-COVID), forniscono la materia prima necessaria per un valutazione critica dell'uso di tocilizumab in COVID-19.
Gli studi randomizzati suggeriscono un ruolo potenziale per tocilizumab in COVID-19, ma non mostrano una chiara evidenza di efficacia, a differenza degli studi osservazionali. I loro risultati non supportano l'uso di routine di tocilizumab per il trattamento di COVID-19 nella maggior parte delle strutture. Jonathan Parr, editore di Jama conclude affermando di voler aspettare il torrente di studi osservazionali positivi e riconsiderare l'uso di tocilizumab in COVID-19 se, e solo se, emergeranno dati più convincenti da studi randomizzati.

20 luglio. Pulmonology. Rationale and evidence on the use of tocilizumab in COVID-19: a systematic review
Non ci sono prove sufficienti per quanto riguarda l'efficacia clinica e la sicurezza di tocilizumab nei pazienti con COVID-19
In un comunicato stampa del 17 giugno 2020, AIFA ha pubblicato i risultati preliminari dello studio “RCT-TCZ-COVID-19 – somministrazione precoce del Tocilizumab” svolto in 24 centri italiani. Si tratta di uno studio multicentrico, in aperto, che ha come obiettivo principale quello di valutare l’efficacia della somministrazione precoce del Tolicizumab (TCZ) in pazienti affetti da polmonite da Covid-19. 
Il razionale dello studio era basato sul riscontro, nei pazienti con polmonite COVID-19, di una eccessiva risposta infiammatoria responsabile di danni ai polmoni e ad altri organi.

Dato che l’interleuchina 6 (IL-6) è una citochina proinfiammatoria coinvolta nella regolazione della risposta infiammatoria, lo studio era finalizzato a valutare se l’uso precoce del Tolicizumab (anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’IL-6) fosse in grado di ridurre la comparsa di un aggravamento clinico severo definito dalla comparsa di uno di tre eventi rilevanti per il paziente: 
  • un aggravamento dell’insufficienza respiratoria
  • un accesso alla terapia intensiva
  • o il decesso del paziente.
Lo studio prevedeva l’arruolamento di 398 pazienti ma su sollecitazione dell’AIFA e su richiesta del Data Safety Monitoring Committee, è stata fatta un’analisi intermedia su circa un terzo dei pazienti previsti con l’obiettivo di valutare se, sulla base dei risultati osservati, valesse la pena di continuare l’arruolamento.
L’arruolamento ha avuto luogo dal 31 marzo al 24 maggio.
L’analisi dei 123 pazienti rimanenti ha evidenziato una percentuale simile di aggravamenti nelle prime due settimane nei pazienti randomizzati a ricevere tocilizumab e nei pazienti randomizzati a ricevere la terapia standard (28.3% vs. 27.0%). Nessuna differenza significativa è stata osservata nel numero totale di accessi alla terapia intensiva (10.0% verso il 7.9%) e nella mortalità a 30 giorni (3.3% vs. 3.2%).

Le conclusioni dello studio evidenziano che una somministrazione precoce di Tocilizumab nei pazienti da polmonite Covid-19 non fornisce nessun beneficio clinico rilevante per i pazienti. Tuttavia, i ricercatori sottolineano la necessità di ulteriori approfondimenti al fine di valutare l’efficacia del farmaco in specifici sottogruppi di pazienti. 

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