Com-COV2 è uno studio in singolo cieco, randomizzato, in cui i partecipanti, precedentemente
immunizzati con una
singola dose di vaccino a vettore adenovirale (ChAdOx1 nCoV-19 [ChAd] di
AstraZeneca) o a mRNA (BNT162b2 [BNT] di
Pfizer-BioNTech), sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una
seconda dose per via intramuscolare (8-12 settimane dopo la prima) con il vaccino omologo, con il vaccino
mRNA-1273 [m1273] di Moderna o con il vaccino proteico NVX-CoV2373 [NVX] di
Novavax. Dei partecipanti allo studio, complessivamente
1072 adulti, di età compresa tra 50 anni e 78 anni, per il 42,1% donne, 540 hanno ricevuto nel ciclo primario il vaccino ChAd di AstraZeneca e 532 partecipanti il vaccino BNT di Pfizer.
Questo studio segue un
altro pubblicato dallo stesso gruppo di ricercatori. I risultati
supportano i dati precedenti che suggerivano che il programma omologo del vaccino ChAd fosse meno immunogenico di una prima dose di ChAd seguita dal richiamo con un vaccino a mRNA.
L'
articolo uscito da poco, amplia però ulteriormente i risultati del documento precedente per includere
l'indagine sulla somministrazione di una seconda dose mista anche con i
vaccini Moderna e
Novavax.Le concentrazioni dei
titoli anticorpali S e l'efficacia degli
anticorpi neutralizzanti per le diverse schedulazioni vaccinali possono essere classificate come segue (dalla più alta alla più bassa): BNT/m1273, ChAd/m1273, BNT/BNT, BNT/NVX, ChAd/NVX e ChAd/ ChAd.
La
classifica per risposta cellulare e
secrezione di interferone-γ per i diversi programmi è stata: ChAd/NVX, ChAd/m1273, BNT/m1273, BNT/BNT, ChAd/ChAd e BNT/NVX.
I
vaccini a mRNA erano più
efficaci in termini di produzione di
anticorpi neutralizzanti, ma il
vaccino a base di adenovirus ChAd e,
in misura minore, NVX, sembravano
stimolare maggiormente la produzione di interferone-γ, che potrebbe essere correlata a periodi più lunghi di protezione o memoria immunitaria.
I risultati di questo studio dimostrano che l'immunogenicità della
dose eterologa con m1273, dopo il
primo ciclo con ChAd o BNT, non è inferiore al richiamo omologo. Quando il booster
eterologo è con
NVX, solo quelli innescati
con ChAd avevano titoli IgG
non inferiori rispetto al ciclo omologo, sebbene
BNT/NVX non abbia raggiunto la
soglia di non inferiorità contro la schedula vaccinale omologa di BNT. Considerando le limitazioni del confronto tra coorti non randomizzate, gli IgG indotti da
BNT/NVX erano ancora superiori a quelli del ciclo omologo ChAd, con efficacia dimostrata del 65-70% contro l'infezione sintomatica da SARS-CoV-2 e oltre il 90% contro il ricovero e la morte.
La
risposta dei linfociti T è stata maggiore con ChAd/NVX, che potrebbe rivelarsi importante in termini di durata della protezione, anche contro le nuove varianti di SARS-CoV-2.
Coerentemente con i risultati precedenti, i
programmi contenenti almeno
una dose di mRNA hanno mostrato le
maggiori risposte anticorpali leganti e neutralizzanti, con la
vaccinazione eterologa a mRNA (BNT / m1273) che ha generato una
risposta immunitaria maggiore rispetto alla schedula omologa BNT/BNT.
Il
vaccino m1273 di Moderna contiene una dose di mRNA (100 μg) oltre 3 volte quella di BNT (30 μg) e che i mix contenenti m1273 (BNT / m1273 e ChAd / m1273) hanno generato le due più
alte concentrazioni di anticorpi osservate attraverso Com-COV e in questo trial; ciò potrebbe riflettere una maggiore
immunogenicità umorale di
m1273 rispetto a BNT, piuttosto che un beneficio specifico della miscelazione di vaccini mRNA.
È interessante notare che nei gruppi che ricevono un
boost NVX, c'è un
modesto aumento dei titoli anticorpali dopo il giorno 7; sebbene le dimensioni dei campioni siano piccole, questo risultato merita ulteriori indagini.
La
risposta immunitaria cellulare più forte è stata osservata con
programmi eterologhi innescati da ChAd: ChAd/NVX ha mostrato la più alta risposta cellulare, simile a quella osservata con ChAd/BNT a un intervallo di 28 giorni. Anche la schedula ChAd/m1273 ha prodotto una risposta cellulare sostanziale, mentre il ciclo con mRNA sia eterologo che omologo (BNT/m1273 e BNT/BNT) ha mostrato risposte inferiori.
Sorprendentemente, il programma
BNT/NVX ha prodotto una
risposta inferiore a quella di tutti gli altri studiati, suggerendo importanti differenze nella capacità dei vaccini con
vettore adenovirale e mRNA di innescare le cellule T per la successiva stimolazione da parte degli antigeni proteici.
Questi dati non mostrano
alcuna prova convincente dell'ulteriore beneficio dei
programmi misti nel mantenere l'attività neutralizzante contro le varianti, bensì quella di una maggiore attività neutralizzante contro il ceppo Victoria, ovvero la
diminuzione dell'attività neutralizzante suscitata da programmi vaccinali
misti e omologhi è stata simile.
Tuttavia, nei
destinatari BNT/NVX, le apparenti
differenze nell'attività neutralizzante contro Victoria erano meno evidenti, quando si testavano i ceppi Beta e Delta. Se questo risultato deriva dalla
dimensione del campione relativamente piccola, o suggerisce una migliore conservazione della neutralizzazione contro le varianti di interesse di questo programma, merita ulteriori ricerche.
Coerentemente con altri trial che esaminano BNT/ChAd, lo studio supporta la precedente scoperta secondo cui i
programmi vaccinali misti con vettore adenovirale e mRNA sono più reattivi rispetto agli omologhi.
Un
secondo dosaggio eterologo con m1273, ma non con NVX, provoca l'aumento della r
eattogenicità sistemica transitoria, ovvero della capacità di produrre reazioni avverse, rispetto ai programmi omologhi. Ci sono evidenze infatti di una maggiore reattogenicità dopo la schedula eterologa dei vaccini a mRNA rispetto alla omologa (BNT / m1273 vs BNT / BNT). Questo effetto potrebbe essere dovuto alla miscelazione di diversi vaccini a mRNA oppure potrebbe essere dovuto al dosaggio di mRNA più elevato in m1273; tuttavia, non è possibile approfondire queste differenze nel trial. Al contrario, non vi è stata evidenza di un aumento della reattogenicità per i programmi contenenti NVX.
È importante sottolineare che, entro i limiti della
dimensione del campione di questo studio,
nessuno dei programmi ha sollevato problemi di sicurezza. Ma il trial presenta anche
limitazioni che sono presentate dagli autori nelle conclusioni: per esempio la fascia d'età e l'etnia dei partecipanti. Gli effetti avversi potrebbero essere maggiori nelle fascie d'età più giovani. Inoltre, la proporzione di partecipanti che hanno ricevuto la prima dose di ChAd rispetto a BNT differiva rispetto al luogo, generando possibili differenze di esposizione al virus.
Gli autori concludono che
più vaccini sono appropriati per completare l'immunizzazione dopo il priming con BNT o ChAd, facilitando inoltre la rapida distribuzione dei vaccini a livello globale. La ricerca, oltre a confermare le precedenti evidenze sul
mix di vaccini adenovirali e a mRNA come alternative sicure, tollerabili e immunogeniche rispetto ai programmi omologhi se somministrati a un intervallo di 8-12 settimane, fornisce nuove prove sulla
risposta alle vaccinazioni miste con vaccini a mRNA e nuovi dati sull'introduzione di vaccini a base di proteine in programmi vaccinali eterologhi.
Per saperne di più:
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Immunogenicity, safety, and reactogenicity of heterologous COVID-19 primary vaccination incorporating mRNA, viral-vector, and protein-adjuvant vaccines in the UK (Com-COV2): a single-blind, randomised, phase 2, non-inferiority trial
Stuart ASV, Shaw RH, Liu X, et al. Lancet. Published:December 06, 2021
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Safety and immunogenicity of heterologous versus homologous prime-boost schedules with an adenoviral vectored and mRNA COVID-19 vaccine (Com-COV): a single-blind, randomised, non-inferiority trial
Liu X, Shaw RH, Stuart ASV, et al. Lancet. 2021; 398: 856-869
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Il commento: Mixing mRNA, adenoviral, and spike-adjuvant vaccines for protection against COVID-19
Richardson CD. Lancet. 2021 Dec 6:S0140-6736(21)02757-4. |
Per approfondire:
