15/2/2021

Lopinavir e Ritonavir nel trattamento delle infezioni da coronavirus



Efficacia e sicurezza di lopinavir/ritonavir: una meta-analisi e revisione sistematica
21 maggio 2021. J Pharm Pharm Sci. Lopinavir/Ritonavir for COVID-19: a Systematic Review and Meta-Analysis
L'obiettivo della revisione è fornire le ultime evidenze sull'efficacia e la sicurezza di lopinavir/ritonavir per COVID-19 rispetto ad altre opzioni di trattamento. Sono stati inclusi 14 studi. Non è stata osservata alcuna differenza significativa fra trattamento con lopinavir/ritonavir e con farmaci non antivirali in termini di tasso negativo di PCR al giorno 7 (rapporto di rischio [RR]: 0,83; IC 95%: da 0,63 a 1,09; P=0,17 ) e al giorno 14 (RR: 0,93; IC 95%: da 0,81 a 1,05; P=0,25), tempo di conversione a negativo della PCR (differenza media [MD]: 1,09; IC 95%: da -0,10 a 2,29; P=0,07), esiti secondari ed eventi avversi (P>0,05). Non c'era alcuna differenza significativa tra lopinavir/ritonavir e clorochina, così come lopinavir/ritonavir e idrossiclorochina per quanto riguarda gli oucome di efficacia. Tuttavia, lopinavir/ritonavir ha mostrato un'efficacia significativamente inferiore rispetto ad arbidol negli esiti primari. Lopinavir/ritonavir più arbidol erano più efficaci rispetto a lopinavir/ritonavir da solo in termini di tasso negativo di PCR al giorno 7. Tuttavia, questa differenza non era significativa per quanto riguarda altri outcome di efficacia. Gli autori concludono che lopinavir/ritonavir non mostra più efficacia terapeutica rispetto ad altri agenti nei pazienti con COVID-19.

15 ottobre 2020. WHO Solidarity trial consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interim WHO SOLIDARITY trial results
I risultati provvisori del Solidarity Therapeutics Trial, coordinato dall'Organizzazione mondiale della sanità, indicano che i regimi di remdesivir, idrossiclorochina, lopinavir / ritonavir e interferone sembrano avere scarso o nessun effetto sulla mortalità a 28 giorni o sul decorso ospedaliero di COVID-19 tra i pazienti ricoverati.

5 ottobre 2020. The Lancet. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial
La combinazione dei farmaci lopinavir-ritonavir è stata suggerita come trattamento antivirale per COVID-19. Un articolo pubblicato su The Lancet riporta una parte dello studio The Randomized Evaluation of COVid-19 thERapY (RECOVERY) che ha assegnato in modo casuale a 1616 pazienti oltre al consueto standard di cura lopinavir-ritonavir e a 3424 pazienti il solo trattamento standard. Si conclude che per i pazienti ospedalizzati con COVID-19, lopinavir-ritonavir non è stato associato a riduzione della mortalità a 28 giorni, della durata della degenza ospedaliera o del rischio di progressione verso la ventilazione meccanica invasiva o morte. Gli autori raccomandano che le linee guida cliniche siano aggiornate sulla base dei risultati dello studio RECOVERY.

Update AIFA del 17 luglio 2020. Nelle prime fasi dell’epidemia l’uso off-label di lopinavir/ritonavir è stato consentito, sulla base dei dati preliminari disponibili, unicamente nell’ambito del piano nazionale di gestione dell’emergenza COVID-19 e nel rispetto degli elementi riportarti nella precedente versione della scheda. Alla luce delle attuali evidenze di letteratura, l’AIFA decide la sospensione dell’autorizzazione all’utilizzo off-label (al di fuori delle indicazioni registrate) del farmaco al di fuori degli studi clinici.
Nell’attuale fase di emergenza l’uso terapeutico del lopinavir/ritonavir per il COVID-19 può essere considerato solo limitatamente ai pazienti inclusi in studi clinici. Allo stato attuale delle conoscenze, non è consigliabile l’associazione di lopinavir/ritonavir con idrossiclorochina né l’eventuale aggiunta di azitromicina. Ciò è sostenuto dai dati di sicurezza attualmente disponibili che richiamano ulteriormente alla cautela in caso di associazione con farmaci che potrebbero potenziarne la tossicità in assenza di chiare evidenze di un miglioramento dell’efficacia a seguito della combinazione. Non esiste alcuna prova che l’ulteriore aggiunta di antibiotici (es. azitromicina) sia sicura e che migliori l’evoluzione della malattia. Ulteriori studi clinici randomizzati sono necessari per valutare l’efficacia del farmaco nei vari livelli di gravità della malattia.

Apri la scheda AIFA relativa all’utilizzo di lopinavir/ritonavir

A distanza di alcuni mesi e all’aumentare delle conoscenze dovute all’attivazione di trial clinici randomizzati specifici per la valutazione di alcuni protocolli terapeutici, i ricercatori sono in grado di diffondere i primi risultati.
E’ il caso, ad esempio, dell’articolo pubblicato ieri, 7 maggio 2020, sulla rivista New England Journal Medicine Oral Lopinavir–Ritonavir for Severe Covid-19 nel quale sono riportati i risultati di uno studio randomizzato, controllato, in aperto (ovvero gli sperimentatori erano a conoscenza del trattamento erogato) che ha coinvolto 199 pazienti adulti ospedalizzati con infezione da SARS-CoV-2 confermata.

Oltre al criterio d’infezione i pazienti arruolati presentavano: una saturazione di ossigeno (Sao2) del 94% o inferiore durante la respirazione ambientale in aria o un rapporto tra la pressione parziale di ossigeno (Pao2) e la frazione di ossigeno inspirato (Fio2) inferiore a 300 mm Hg. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere lopinavir-ritonavir (vedi sopra il paragrafo I farmaci utilizzati in questo momento per il trattamento della malattia Covid-19) (rispettivamente 400 mg e 100 mg) due volte al giorno per 14 giorni (N=99 pazienti), oltre alle cure standard. Il gruppo di controllo veniva trattato con le sole cure standard (N=100 pazienti). 

L'end point primario era il tempo al miglioramento clinico, definito come il tempo dalla randomizzazione al miglioramento di due punti su una scala ordinale di sette categorie o alla dimissione dall'ospedale, a seconda di quale avveniva per prima.
Nonostante l’importante sforzo dei ricercatori che hanno svolto uno studio clinico randomizzato nel corso di un’emergenza pandemica, i risultati non hanno sortito gli effetti sperati.
Il trattamento con lopinavir-ritonavir, infatti, non è stato associato con una differenza, rispetto alla terapia standard, a un miglioramento clinico significativo; così come la mortalità a 28 giorni e la permanenza nasofaringea di RNA virale rilevata in diversi momenti temporali.