La Cannabis sativa è un arbusto molto diffuso in aree a clima temperato e tropicale dove può crescere spontaneamente o essere coltivata.

Il numero di principi attivi noti contenuti nella cannabis è in continuo aumento e di alcuni non si conosce ancora l'effetto; contiene infatti oltre 100 cannabinoidi, di cui il Δ9-tetraidrocannabinolo e il cannabidiolo sono tra i più rilevanti dal punto di vista clinico.

Cannabis come sostanza illecita 

Nel mese di giugno 2023 l'EMCDDA (European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction) ha presentato lo European Drug Report 2023: Trends and Developments. La situazione relativa alla cannabis, è anche evidenziata specificatamente in una sezione del sito di EMCDDA.

La cannabis rimane di gran lunga la droga illecita più comunemente consumata in Europa. Le indagini nazionali sul consumo di cannabis suggeriscono che, nel complesso, circa l’8% degli adulti europei (22,6 milioni di età compresa tra 15 e 64 anni) abbiano utilizzato cannabis nell’ultimo anno. Tuttavia, sia il livello di utilizzo che le tendenze d’utilizzo riportate nei recenti dati nazionali appaiono eterogenei.

Lo scorso anno il consumo di cannabis tra la popolazione europea di età compresa tra 15 e 34 anni è stato stimato al 15,1% (15,3 milioni), con i maschi che hanno in genere il doppio delle probabilità di denunciare il consumo rispetto alle femmine.

Tra i giovani di età compresa tra 15 e 24 anni, si stima che il 18,2% (8,6 milioni) abbia usato cannabis nell’ultimo anno e il 9,6% (4,5 milioni) abbia utilizzato la droga nell’ultimo mese.

Si stima che circa l'1,3% (3,7 milioni) degli adulti (di età compresa tra 15 e 64 anni) consumino cannabis quotidianamente o quasi quotidianamente (ovvero, abbiano utilizzato la droga per 20 giorni o più nell'ultimo mese). Tra i giovani di età compresa tra 15 e 34 anni, circa il 2,1% (2,1 milioni) consuma cannabis quotidianamente o quasi quotidianamente. Di questi circa tre quarti sono uomini e la maggioranza (57%) ha meno di 35 anni.

Le tendenze nel consumo di cannabis a livello nazionale appaiono contrastanti. Dei paesi che hanno prodotto indagini dal 2020 e segnalato intervalli di confidenza, 3 hanno riportato stime più elevate, 3 erano stabili e 6 hanno segnalato una diminuzione rispetto alla precedente indagine comparabile.

L’indagine web europea sulle droghe del 2021 ha rilevato che la cannabis in foglie è stata utilizzata dal 95% degli intervistati che hanno utilizzato cannabis negli ultimi 12 mesi, rispetto al 32% per la resina, al 25% per gli edibili e al 17% per gli estratti. Una dashboard nel sito di EMCDDA, consente di visualizzare i dati sulla prevalenza del consumo di cannabis in Europa, per periodo e fascia di età. E’ possibile accedere ai dati per paese cliccando sulla mappa o selezionando un paese dal menu a tendina.

Esiste una crescente varietà di prodotti a base di cannabis disponibili in Europa. Ciò vale sia per il mercato delle droghe illecite che per i mercati di consumo, dove compaiono prodotti che contengono bassi livelli di THC, ma anche altre sostanze derivate dalla pianta di cannabis come il CBD (cannabidiolo). Nel mercato delle droghe illecite, la disponibilità di estratti e commestibili ad alta potenza è una preoccupazione particolare ed è stata collegata a manifestazioni di tossicità acuta nei reparti di emergenza ospedaliera. 

Inoltre, si teme che alcuni prodotti venduti sul mercato illecito come cannabis naturale possano essere adulterati con potenti cannabinoidi sintetici. Recentemente, il cannabinoide semisintetico esaidrocannabinolo (HHC) è stato commercializzato in alcuni Stati membri dell’UE e venduto come alternativa “legale” alla cannabis, aggravando le sfide normative in questo settore.

Resta la necessità di comprendere meglio i tipi di problemi incontrati dai consumatori di cannabis, nonché i percorsi di riferimento e le opzioni di trattamento disponibili per coloro che soffrono di problemi legati alla cannabis.  In Europa, secondo le stime, nel 2021 circa 97.000 pazienti sono entrati in un trattamento specializzato per tossicodipendenze per problemi legati al consumo di cannabis (il 35% di tutte le richieste di trattamento), di cui circa 55.000 sono entrati per la prima volta. 

La cannabis è stata la principale droga citata più frequentemente dai nuovi pazienti in terapia, rappresentando il 45% di tutti i pazienti che si sono sottoposti per la prima volta alle cure in Europa.

Uso terapeutico della cannabis

Come ricorda ISS Salute, l'utilizzo della cannabis in medicina è stato a lungo dibattuto: nel 1850, la sostanza faceva parte della Farmacopea Britannica e Statunitense per poi essere rimossa all'inizio del XX secolo in favore di sostanze più sicure e con minore rischio di essere utilizzate impropriamente.

In Italia dal 2003 l'uso della pianta, sotto forma di preparazioni farmaceutiche magistrali, è legale per alleviare i disturbi di alcune gravi malattie. Tuttavia, l'utilizzo terapeutico continua ancora a essere dibattuto poiché le evidenze scientifiche sono estremamente frammentate e non sempre si dispone di dati comparabili tra loro.

La maggior parte degli studi sull’utilizzo terapeutico della cannabis presenta un numero non elevato di persone e una serie di limiti che riguardano il metodo di conduzione degli studi stessi come, ad esempio, l'uso di prodotti di natura differente (spray, capsule, decotti, ecc.), vie di somministrazione diverse (e quindi un diverso assorbimento nell'organismo) e una descrizione poco chiara degli effetti a lungo termine per la mancanza di controlli successivi nella maggior parte di essi.

La difficoltà nello studiarne gli effetti terapeutici e tossici è legata anche al fatto che la pianta, usata come tale, produce una vasta e diversificata gamma di sostanze (quasi 750 attualmente individuate), definite metaboliti secondari, che non sembrano avere una funzione diretta sulla crescita e sullo sviluppo, ma che bensì hanno come funzione principale la difesa della pianta da predatori e agenti patogeni.

Nel 2018 l'EMCDDA rilevata l’importanza e i possibili dubbi sull’uso terapeutico della cannabis, pubblicò Medical use of cannabis and cannabinoids: questions and answers for policymaking, al quale NBST dedicò una news. Svariati ulteriori studi rispetto a quanto riportato dall'EMCDDA nel report, hanno confermato l’impatto positivo e gli eventuali effetti collaterali dell’utilizzo della cannabis per particolari sintomatologie/patologie e in determinati gruppi di pazienti.

In Italia nell’ambito del progetto pilota per la produzione nazionale di sostanze e preparazioni di origine vegetale a base di cannabis, il decreto ministeriale del 9 novembre 2015 sull’uso medico della cannabis prevede il monitoraggio delle prescrizioni e della sicurezza. Le attività svolte sono documentate attraverso relazioni periodiche.

L’ultima relazione Segnalazioni di sospette reazioni avverse a preparazioni magistrali di cannabis per uso medico riferita a gennaio-giugno 2023,  pubblicata il 7 settembre, evidenzia 9 segnalazioni pervenute al sistema di fitosorveglianza.

• L’età mediana dei pazienti era di 63 anni (range: 40-79 anni) e in 2 segnalazioni non era riportata alcuna informazione circa l’età del soggetto.
• Le donne rappresentavano il 67% dei casi (3 maschi su 9 segnalazioni).
• La durata del trattamento dei galenici magistrali a base di cannabis indicata nelle segnalazioni era molto varia e oscillava da un periodo di assunzione di 1 giorno a 9 mesi.
• Solo in due segnalazioni era riportata l’informazione relativa alla posologia della preparazione magistrale (rispettivamente pari a 100 mg e 200 mg al die).
• Per quanto riguarda invece la modalità di assunzione la quasi totalità (tranne una) delle segnalazioni riportava l’assunzione per via orale (in 3 casi era riportata una preparazione di olio di cannabis).
• In 5 segnalazioni (55%), le reazioni erano indicate come “non gravi”, in 2 era riportata “ospedalizzazione” e nelle restanti 2 la condizione veniva indicata come “invalidante”. 

Tutte le segnalazioni sono state valutate secondo le modalità previste dal sistema di fitosorveglianza. In 6 segnalazioni il nesso di causalità è risultato “probabile”, e nelle restanti è stato valutato come “possibile”. 
Nel primo semestre 2023 il numero delle segnalazioni si conferma uguale a quello osservato nel secondo semestre 2022.

Bilanciare rischi e benefici: una meta-analisi di studi osservazionali e di trial

La natura multiforme dei principali componenti attivi della cannabis, le prove contrastanti provenienti da studi osservazionali che riportano effetti dannosi della cannabis e i risultati terapeutici dei medicinali a base di cannabis provenienti da studi interventistici, si riflettono in diversi approcci legislativi.

Pertanto, nella maggior parte dei paesi il consumo di cannabis è illegale, ma in un numero limitato e crescente di paesi e stati la cannabis viene venduta legalmente senza la necessità di una prescrizione medica.

La pubblicazione di meta-analisi che indagano gli effetti della cannabis sulla salute è notevolmente aumentata, tuttavia, la maggior parte dei risultati sintetizzano dati provenienti da studi osservazionali e sono soggetti a diversi bias.

Fino ad oggi nessuna umbrella review aveva valutato sistematicamente meta-analisi di studi osservazionali e randomizzati e controllati su cannabis, cannabinoidi, medicinali a base di cannabis ed esiti sulla salute.

Invece, in una recente revisione di letteratura Balancing risks and benefits of cannabis use: umbrella review of meta-analyses of randomised controlled trials and observational studies sono state incluse revisioni sistematiche con meta-analisi di studi osservazionali e trial controllati e randomizzati (RCT) su efficacia e sicurezza.
La credibilità è stata valutata sulla base di: convincente, altamente suggestivo, suggestivo, debole o non significativo e in base al GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations).
La qualità è stata valutata con AMSTAR 2 (A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews 2). Sono state inoltre condotte analisi di sensibilità.

Sono state considerate 101 meta-analisi (osservazionali=50, RCT=51) (AMSTAR-2=alto 33, moderato 31, basso 32 o criticamente basso 5).

I risultati della revisione sono così sintetizzati nell’abstract.

Da studi randomizzati supportati da un livello di certezza da elevato a moderato, i medicinali a base di cannabis hanno aumentato gli eventi avversi correlati al sistema nervoso centrale (odds ratio equivalente 2,84 (intervallo di confidenza al 95% da 2,16 a 3,73)), effetti psicologici (3,07 (da 1,79 a 5,26)) e vista (3,00 (da 1,79 a 5,03)) in persone con condizioni miste (GRADE=alto), miglioramento di nausea/vomito, dolore, spasticità, ma aumento di eventi avversi psichiatrici, gastrointestinali e sonnolenza tra gli altri partecipanti (GRADE=moderato).

Il cannabidiolo ha migliorato la riduzione del 50% delle convulsioni (0,59 (da 0,38 a 0,92)) e degli eventi convulsivi (0,59 (da 0,36 a 0,96)) (GRADE=alto), ma ha aumentato la polmonite, gli eventi avversi gastrointestinali e la sonnolenza (GRADE=moderato).

Per il dolore cronico, i farmaci a base di cannabis o i cannabinoidi hanno ridotto il dolore del 30% (0,59 (da 0,37 a 0,93), GRADO=alto), in diverse condizioni (n=7), ma hanno aumentato il disagio psicologico.

Il cannabidiolo, per l'epilessia, ha aumentato il rischio di diarrea (2,25 (da 1,33 a 3,81)), non ha avuto alcun effetto sui disturbi del sonno (GRADE=alto), ha ridotto le convulsioni in diverse popolazioni e a vari livelli (n=7), ha migliorato l'impressione globale (n=2), qualità della vita e aumentato il rischio di sonnolenza (GRADE=moderato).

Nella popolazione generale, la cannabis ha peggiorato i sintomi psicotici positivi (5,21 (da 3,36 a 8,01)) e i sintomi psichiatrici totali (7,49 (da 5,31 a 10,42)) (GRADE=alto), i sintomi psicotici negativi e le capacità cognitive (n=11) (GRADE= moderare).

Nelle persone sane, i cannabinoidi hanno migliorato la soglia del dolore (0,74 (da 0,59 a 0,91)), il disagio (0,60 (da 0,41 a 0,88)) (GRADE=alto).

Per la malattia infiammatoria intestinale, i cannabinoidi hanno reso migliore la qualità della vita (0,34 (da 0,22 a 0,53) (GRADE=alto); per la sclerosi multipla, hanno migliorato la spasticità, il dolore, ma hanno incrementato il rischio di vertigini, secchezza delle fauci, nausea, sonnolenza (GRADE=moderato) .

In caso di tumore, i principi attivi hanno migliorato i disturbi del sonno, ma hanno provocato eventi avversi gastrointestinali (n = 2) (GRADE = moderato).

I medicinali a base di cannabis, la cannabis e i cannabinoidi hanno prodotto una scarsa tollerabilità in varie condizioni (GRADE = moderato).

Le evidenze da studi osservazionali (analisi principali e di sensibilità) sono state convincenti (vedi figura 4 della revisione):

• nelle donne in gravidanza per la nascita di bambini piccoli per età gestazionale (1,61 (da 1,41 a 1,83)) e neonati con basso peso alla nascita (1,43 (da 1,27 a 1,62))
• per incidenti stradali nei conducenti di mezzi di trasporto (1,27 (da 1,21 a 1,34))
• per psicosi nella popolazione generale (1,71 (da 1,47 a 2,00)) (vedi figura 5 della revisione).

Effetti dannosi sono stati notati per ulteriori esiti neonatali, esiti correlati a incidenti automobilistici, esiti nella popolazione generale inclusi sintomi psicotici, tentativi di suicidio, depressione e mania e compromissione cognitiva nei consumatori sani di cannabis (tutti con valutazioni da suggestive ad altamente suggestive).

Riportiamo le figure da cui sono stati estrapolati i dati riportati nell’abstract dagli autori.
 
Figura 4 | Associazione tra cannabis ed esiti in donne incinte, conducenti e persone con psicosi supportate da prove convincenti, altamente suggestive o suggestive nell'analisi principale o di sensibilità.I risultati vengono visualizzati in ordine decrescente di livello di evidenza e dimensione dell'effetto; vengono visualizzate solo le associazioni per le quali è disponibile un eOR. n=casi; N=popolazione; CE=classe di evidenza (convincente (I), altamente suggestiva (II), suggestiva (III), debole (IV)); CES =classe di evidenza dopo aver rimosso il criterio degli n>1000 casi; eOR=odds ratio equivalente; NR=non riportato.


Figura 5 | Associazione tra cannabis ed esiti nella popolazione generale e nelle persone sane supportate da prove convincenti, altamente suggestive o suggestive nell'analisi principale o di sensibilità escludendo il criterio di 1000 casi. I risultati vengono visualizzati in ordine decrescente di livello di evidenza e dimensione dell'effetto; vengono visualizzate solo le associazioni per le quali era disponibile un eOR. n=casi; N=popolazione; CE=classe di evidenza (convincente (I), altamente suggestiva (II), suggestiva (III), debole (IV)); CES =classe di evidenza dopo aver rimosso il criterio degli n>1000 casi; eOR=odds ratio equivalente; NR=non riportato.

Conclusioni della revisione

Prove convincenti supportano il fatto che l’uso di cannabis sia associato a disturbi di salute mentale e cognitiva, aumenti il rischio di incidenti automobilistici e possa avere effetti dannosi sulla prole se consumata durante la gravidanza.

L’uso di cannabis dovrebbe essere quindi evitato:

• negli adolescenti e nei giovani adulti (quando lo sviluppo neurologico è ancora in corso), e quando la maggior parte dei disturbi di salute mentale hanno esordio e la capacità cognitiva è fondamentale per ottimizzare il rendimento scolastico e l’apprendimento
• nelle donne incinte
• negli conducenti di veicoli.

Al contrario, il cannabidiolo potrebbe essere considerato una potenziale opzione terapeutica benefica per l’epilessia in tutti i gruppi di età per ridurre le convulsioni.

I farmaci a base di cannabis potrebbero anche essere presi in considerazione per:

• dolore cronico in diverse condizioni, come la sclerosi multipla
• spasticità nella sclerosi multipla
• nausea e vomito nelle persone con condizioni miste
• • sonno nei malati di cancro. 

Tuttavia, la rilevanza clinica deve essere considerata prima di una possibile incorporazione nelle linee guida cliniche, compresi i numeri necessari per il trattamento per ottenere benefici, i rapporti rischio/beneficio, l’efficacia comparativa e la sicurezza con le opzioni terapeutiche esistenti e lo sviluppo di informazioni sui pazienti riguardanti potenziali eventi avversi.
 
Il cannabidiolo sembra essere sicuro per quanto riguarda i sintomi psichiatrici, ma sono necessarie ulteriori ricerche prima che questo farmaco possa essere raccomandato per il trattamento di qualsiasi disturbo psichiatrico.

Le restanti associazioni tra cannabis ed esiti sulla salute non sono supportate da prove convergenti o convincenti.

I politici e i ricercatori di sanità pubblica potrebbero considerare questa sintesi di prove quando prendono decisioni politiche sulla regolamentazione dell’uso dei cannabinoidi e quando pianificano una futura agenda di ricerca epidemiologica o sperimentale, con particolare attenzione al contenuto di tetraidrocannabinolo dei cannabinoidi. Sono però necessarie linee guida future per tradurre i risultati attuali nella pratica clinica, coinvolgendo al contempo le parti interessate.

Per saperne di più:

	EMCDDA. Cannabis – the current situation in Europe (European Drug Report 2023). June 2023
	ISS Salute. Cannabis e cannabinoidi. 2019
	EMCDDA. Medical use of cannabis and cannabinoids: questions and answers for policymaking. 2018
	NBST. Uso medico della cannabis e dei cannabinoidi: domande e risposte utili per medici e pazienti. (23 gennaio 2019)
	ISS. Epicentro. Cannabis a uso medico: le relazioni periodiche [Sito consultato a settembre 2023]
	Balancing risks and benefits of cannabis use: umbrella review of meta-analyses of randomised controlled trials and observational studies Solmi M, De Toffol M, Kim JY, Choi MJ, Stubbs B, Thompson T, Firth J, Miola A, Croatto G, Baggio F, Michelon S, Ballan L, Gerdle B, Monaco F, Simonato P, Scocco P, Ricca V, Castellini G, Fornaro M, Murru A, Vieta E, Fusar-Poli P, Barbui C, Ioannidis JPA, Carvalho AF, Radua J, Correll CU, Cortese S, Murray RM, Castle D, Shin JI, Dragioti E. BMJ. 2023 Aug 30;382:e072348. doi: 10.1136/bmj-2022-072348. PMID: 37648266.

Per approfondire:

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