8/2/2022

Metformina, farmaco da “riposizionare”? Effetti su molte patologie e anche su alcuni esiti gravi di Covid-19

pubs.acs.org; ncbi.nlm.nih.gov; dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com
Moltissimi sono gli studi pubblicati che evidenziano gli effetti della metformina su varie patologie, oltre che sul diabete. Nel periodo della pandemia Covid-19, l’interesse si è focalizzato sul farmaco, perché può aver migliorato la prognosi dei pazienti contagiati da SARS-CoV-2.

Il “riposizionamento” dei farmaci

Con il il cosiddetto “drug repurposing” (o riposizionamento dei farmaci) si valuta il possibile utilizzo alternativo di farmaci già in uso clinico, per stabilire se un farmaco già noto possa essere utilizzato per il trattamento di malattie diverse da quelle descritte nell’etichetta (foglietto illustrativo).

Il vantaggio sta nel fatto che questi farmaci hanno già superato il lungo e costoso percorso per arrivare all’approvazione dell’uso nell’uomo e quindi è necessaria solo la valutazione clinica della nuova indicazione terapeutica, risparmiando tempo. Infatti, per lo sviluppo di una nuova molecola (dalla produzione all’approvazione, passando per le varie fasi della sperimentazione preclinica e clinica) generalmente sono necessari 12-15 anni e circa 2-3 miliardi di dollari, invece per la valutazione di un riposizionamento occorrono dai 6 ai 7 anni utilizzando circa 300 milioni di dollari. Questo tipo di indagine costituisce dunque un’alternativa più rapida ed economica al normale iter di sviluppo di un nuovo farmaco.

Un esempio di un possibile “riposizionamento” ci viene fornito da AIRC: in una news dal titolo “Diabete e cancro si scambiano le cure” viene posta l’attenzione sulla metformina utilizzata solitamente nella cura del diabete, e su Dasatinib, un farmaco senolitico, inibitore delle tirosinchinasi e utilizzato per il trattamento di alcune forme di leucemia.

Si legge: "Il diabete e il cancro sono due patologie la cui diffusione è in costante aumento nel mondo. Gli studi epidemiologici suggeriscono che le persone che soffrono di diabete, in particolare di diabete di tipo 2, corrano un rischio maggiore di sviluppare alcuni tipi di tumori (pancreas, fegato, endometrio, colon-retto, seno, vescica). I meccanismi biologici che determinano questa associazione non sono chiari, anche se è plausibile che siano coinvolte le risposte cellulari a livelli elevati di zuccheri e insulina, e inoltre l’infiammazione. Gli esperti ritengono che l’associazione sia almeno in parte dovuta a fattori di rischio condivisi per le due malattie, come invecchiamento, obesità, alimentazione poco equilibrata e inattività fisica. Una dieta più sana, l’esercizio fisico e il controllo del peso corporeo riducono il rischio di ammalarsi e migliorano la prognosi sia del diabete di tipo 2 sia di alcune forme tumorali.
Dal punto di vista farmacologico, esistono studi preliminari che indicano che alcuni antidiabetici, come la metformina e i tiazolidinedioni, abbiano attività antitumorale e che farmaci antitumorali della classe degli inibitori delle tirosinchinasi (TKI) possano migliorare il controllo della glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2".

Effetti della metformina su molte patologie

Una revisione sistematica (purtroppo non open access), utilizzando i risultati di recenti meta-analisi, studi clinici e studi osservazionali, analizza gli effetti protettivi della metformina per varie patologie. Spiega inoltre come il farmaco riprogramma le vie di segnalazione intracellulare e altera le interazioni molecolari e cellulari, per modificare le presentazioni cliniche di diverse malattie.

Nell’abstract dello studio si legge che il diabete è accompagnato da diverse complicazioni. Tra i pazienti con diabete è stata segnalata una maggiore prevalenza di tumori, malattie cardiovascolari, malattie renali croniche (CKD), obesità, osteoporosi e malattie neurodegenerative

La metformina è il più antico farmaco antidiabetico orale e può migliorare le complicanze coesistenti del diabete.
Studi clinici e studi osservazionali hanno scoperto che può prevenire o alleviare notevolmente malattie cardiovascolari, obesità, sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), osteoporosi, cancro, parodontite, danno neuronale e malattie neurodegenerative, infiammazione, malattia infiammatoria intestinale (IBD), tubercolosi e COVID -19.

Inoltre, la metformina è stata proposta come agente antietà. È stato dimostrato che numerosi meccanismi sono coinvolti negli effetti protettivi di questo farmaco.
La metformina attiva la via LKB1/AMPK per interagire con diverse vie di segnalazione intracellulare e meccanismi molecolari. Il farmaco modifica la funzione biologica di NF-κB, PI3K/AKT/mTOR, SIRT1/PGC-1α, NLRP3, ERK, P38 MAPK, Wnt/β-catenina, Nrf2, JNK e altre importanti molecole nella rete di segnalazione intracellulare. Regola anche l'espressione di RNA non codificanti.

Pertanto, la metformina:
  • regola il metabolismo, la crescita, l'infiammazione, la cancerogenesi e la senescenza
  • modula la risposta immunitaria, l'autofagia, la mitofagia, lo stress del reticolo endoplasmatico (ER) e l'apoptosi ed esercita effetti epigenetici
  • protegge inoltre dallo stress ossidativo e dall'instabilità genomica
  • preserva la lunghezza dei telomeri e previene l’exhaustion delle cellule staminali.

Uso della metformina nei pazienti diabetici con Covid-19 ed esiti dell'infezione

Il diabete mellito è stato segnalato come una comorbidità importante nei pazienti con COVID-19: vari studi hanno evidenziato l’associazione tra questa patologia e un aumento degli esiti negativi e della mortalità.

Per chiarire gli effetti antinfiammatori degli agenti antidiabetici sul decorso di COVID-19, nei pazienti con diabete è stata effettuata una revisione sistematica della letteratura.
La revisione ha considerato gli studi pubblicati sino ad aprile 2021: 31 studi con 66.914 pazienti sono stati selezionati e inclusi nella sintesi qualitativa e quantitativa.

Gli OR (odds ratio) aggregati, insieme agli IC (intervalli di confidenza) al 95%, sono stati calcolati per valutare gli effetti combinati.

La meta-analisi ha mostrato che la metformina nei pazienti diabetici con COVID-19 era associata a:
  • una mortalità inferiore statisticamente significativa (OR aggregato = 0,62, IC 95%, 0,50–0,76, p = 0,000) e poor composite outcome (OR aggregato = 0,83, IC 95%, 0,71–0,97, p = 0,022)
  • una mortalità lievemente inferiore è rilevata con i sulfonilurea/glinidi (OR aggregato = 0,93, IC 95%, 0,89–0,98, p = 0,004), ma non poor composite outcome (OR aggregato = 1,48, IC 95%, 0,61–3,60, p = 0,384)
  • gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (inibitori della DPP-4), nei pazienti diabetici con Covid-19, erano associati a una mortalità inferiore statisticamente non significativa (OR aggregato = 0,95, IC 95%, 0,72–1,26, p = 0,739) o poor composite outcome (OR aggregato = 1,27, 95% CI, 0,91–1,77, p = 0,162).
Figura. Metformina e rischio di mortalità da COVID-19 in pazienti con diabete (forest plot, analisi di sensitività, funnel plot e regressione di Egger).

metformina covid
Apri la figura in una risoluzione maggiore


Tra le conclusioni della revisione, viene ancora evidenziato che la metformina può essere utile nel ridurre la mortalità e poor composite outcome (ventilazione per intubazione, ARDS, ricovero in terapia intensiva, progressione della malattia e altri esiti avversi) nei pazienti diabetici infettati da SARS-CoV-2. L'uso domiciliare a lungo termine della metformina è fortemente supportato a causa dei suoi effetti antinfiammatori e antivirali.

Sono necessari ulteriori studi di ricerca prospettici, in particolare RCT, per verificare ed esplorare gli effetti degli agenti antidiabetici su COVID-19 nei pazienti diabetici.

Un recente studio svolto in Italia

Anche uno studio italiano recentemente pubblicato, ha valutato l'associazione tra l'uso di metformina e gli esiti della malattia da coronavirus 2019, in una coorte di 31.966 pazienti con diabete in Lombardia.

E’ stato utilizzato un database amministrativo regionale, per selezionare i pazienti con diabete di età pari o superiore a 40 anni, che avessero avuto almeno due prescrizioni di farmaci antidiabetici nel 2019 e un test positivo per SARS-Cov-2 dal 15 febbraio 2020 al 15 marzo 2021.
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L'associazione tra l'uso di metformina e gli esiti clinici è stata valutata mediante l’analisi di regressione logistica multivariata e dopo propensity score matching (PSM). Gli esiti clinici considerati erano mortalità per tutte le cause, mortalità intraospedaliera, ricovero per COVID-19 e ricovero in un'unità di terapia intensiva (ICU).

Nei modelli multivariabili, l'uso di metformina era associato a un rischio significativamente più basso, rispetto ai non utilizzatori di metformina, di:
  • mortalità totale (OR 0,70; IC 95% 0,66-0,75),
  • mortalità intraospedaliera (OR 0,68; IC 95% 0,63-0,73),
  • ospedalizzazione per COVID-19 ( OR 0,86; IC 95% 0,81-0,91)
  • ricovero in terapia intensiva (OR 0,81; IC 95% 0,69-0,94)
I risultati erano simili dopo PSM; la metformina era associata a un rischio significativamente più basso di:
  • mortalità totale (OR 0,79; IC 95% 0,73-0,86),
  • mortalità intraospedaliera (OR 0,74; IC 95% 0,67-0,81)
  • ricovero in terapia intensiva (OR 0,77; IC 95% 0,63 -0,95).
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Figura. Numero di eventi e odds ratio (CI 95%) per i risultati in A, popolazione non abbinata e B, popolazione abbinata per COVID-19 in base al trattamento con metformina.

In questa ampia coorte, l'uso di metformina è stato quindi associato a un effetto protettivo negli esiti clinici da COVID-19, suggerendo che potrebbe essere un farmaco potenzialmente utile per prevenire la malattia grave da COVID-19, sebbene siano necessari studi randomizzati controllati (RCT) per confermarlo.


Per saperne di più:

quadratino Metformin for Cardiovascular Protection, Inflammatory Bowel Disease, Osteoporosis, Periodontitis, Polycystic Ovarian Syndrome, Neurodegeneration, Cancer, Inflammation and Senescence: What Is Next? 
Ala M, Ala M. ACS Pharmacol Transl Sci. 2021 Nov 1;4(6):1747-1770. doi: 10.1021/acsptsci.1c00167. PMID: 34927008; PMCID: PMC8669709.

quadratino The Association Between Anti-diabetic Agents and Clinical Outcomes of COVID-19 in Patients with Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis 
Han T, Ma S, Sun C, Zhang H, Qu G, Chen Y, Cheng C, Chen EL, Ayaz Ahmed M, Kim KY, Manem R, Chen M, Guo Z, Yang H, Yan Y, Zhou Q. Arch Med Res. 2021 Aug 9:S0188-4409(21)00167-3. doi: 10.1016/j.arcmed.2021.08.002. Epub ahead of print. PMID: 34412904; PMCID: PMC8349690.

quadratino Metformin use is associated with a decrease in the risk of hospitalization and mortality in COVID-19 patients with diabetes: A population-based study in Lombardy
Ojeda-Fernández L, Foresta A, Macaluso G, Colacioppo P, Tettamanti M, Zambon A, Genovese S, Fortino I, Leoni O, Roncaglioni MC, Baviera M. Diabetes Obes Metab. 2022 Jan 10. doi: 10.1111/dom.14648. Epub ahead of print. PMID: 35014746.

Per approfondire:

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