Ormai da tempo, il ruolo della metformina in patologie diverse dal diabete è oggetto di moltissimi studi, come già commentavamo in un articolo del 2018 Metformina: il farmaco per il diabete dai molteplici effetti collaterali "positivi".

Ultimamente l’attenzione si è logicamente focalizzata sull’associazione tra l'uso di metformina e infezione da Covid-19.

Metformina e riduzione della mortalità per Covid-19: sono le donne a beneficiarne maggiormente?

Observational Study of Metformin and Risk of Mortality in Patients Hospitalized with Covid-19 è uno studio osservazionale che ha incluso 6256 persone, di cui il 52,8% donne. L’età media era di 75 anni. L’uso della metformina era associato a una diminuzione della mortalità nelle donne (con regressione logistica, OR 0.792 (0.640, 0.979); effetti misti, OR 0.780 (0.631, 0.965); modello di Cox, HR 0.785 (0.650, 0.951); and modello di propensione, OR of 0.759 (0.601, 0.960). Nessuna riduzione significativa negli uomini. Gli inibitori TFNa erano associati con la riduzione della mortalità in un limitato modello OR 0.19 (0.0378, 0.983).

Gli autori evidenziano i punti chiave del loro studio, tramite una domanda, la relativa risposta e il possibile meccanismo di azione.

La metformina ha molti effetti antinfiammatori, inclusi effetti sul TNFα. specifici per genere.

• Domanda: la metformina protegge dal virus Sars-CoV-2 e il suo effetto differisce in base al sesso? [Nota: Il fattore di necrosi tumorale α (solitamente abbreviato come TNFα, dall'inglese Tumor necrosis factor) è una citochina coinvolta nell'infiammazione sistemica ed è membro di un gruppo di citochine che stimolano la reazione della fase acuta. Il principale ruolo del TNF è nella regolazione delle cellule del sistema immunitario].
• Risultati: la metformina è stata associata a una ridotta mortalità nelle donne ricoverate con Covid-19, ma non negli uomini ricoverati con la stessa malattia.
• Spiegazione: la sopravvivenza dipendente dal sesso dovuta all'uso di metformina punta alla riduzione del TNFα come chiave meccanismo di protezione da Covid-19.

Un altro studio Metformin use is associated with reduced mortality in a diverse population with Covid-19 and diabetes è basato sull’analisi retrospettiva dei dati delle cartelle cliniche elettroniche di 25.326 soggetti testati per Covid-19 tra il 25/2/20 e il 22/6/20 presso l'Università dell'Alabama al Birmingham Hospital. Pur rilevando che il diabete era associato a un drammatico aumento della mortalità (OR 3,62; 95% CI 2,11-6,2; p <0,0001) e fattore di rischio indipendente nella popolazione considerata, anche dopo correzione per età, razza, sesso, obesità e ipertensione, il trattamento con metformina era indipendentemente associato a una significativa riduzione della mortalità nei soggetti con diabete e COVID-19 (OR 0,33; IC 95% 0,13-0,84; p = 0,0210).

La metanalisi Metformin use is associated with reduced mortality rate from coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection ha incluso i dati derivanti anche da altri 3 studi (Chen, Luo, Wang) riconfermando che l’uso della metformina è stato associato con la riduzione dei tassi di mortalità.

Quali sono i meccanismi d'azione della metformina?

La mini-review Metformin and COVID-19: From cellular mechanisms to reduced mortality riporta i riferimenti agli studi che hanno cercato analizzare i possibili meccanismi d'azione della metformina nell’infezione da Covid-19. Gli autori della revisione tuttavia fanno notare che tutti i meccanismi proposti rimangono, al momento, teorici. 

Meccanismi e voci bibliografiche ripresi da Metformin and COVID-19: From cellular mechanisms to reduced mortality (tabella 1)

Migliorato controllo del glucosio	Ceriello et al.
Riduzione del peso corporeo	El-Arabey and Abdalla
Riduzione dell’insulina resistenza	Penlioglou et al. Sharma et al
L’attivazione di AMPK porta alla fosforilazione di ACE2, quindi all'inibizione della penetrazione del virus	Sharma et al
Inibizione del pathway della mTOR e prevenzione dell'iperattivazione immunitaria	Sharma et al. Bolourian and Mojtahedi Lehrer
Azione sullo scambiatore endosomiale Na + / H +, che aumenta così il pH cellulare e l'interferenza con il ciclo endocitico virale	Esam
Proprietà antinfiammatorie	Kumar Singh and Singh
Riduzione dei neutrofili	Dalan
Inibizione del complesso mitocondriale 1, soppressione della segnalazione delle specie reattive dell'ossigeno mitocondriale (ROS), prevenzione dei ROS: rilascio di interleuchina-6 mediato da CRAC	Menendez

Legenda: AMPK: AMP-activated protein kinase; ACE2: angiotensin-converting enzyme 2; mTOR: mammalian target of rapamycin; CRAC: Ca2+ release-activated Ca2+ channels.

Negli elementi di discussione, gli autori ricordano specificatamente anche il possibile ruolo di TNF-α come suggerito dallo studio di Bramante (Observational Study of Metformin and Risk of Mortality in Patients Hospitalized with Covid-19).

Nel panel dell'articolo appena uscito su The Lancet Diabetes and Endocrinology Practical recommendations for the management of diabetes in patients with COVID-19 vengono elencate le raccomandazioni sui potenziali effetti di interferenza metabolica dei farmaci in pazienti con diabete di tipo 2 sospetti o positivi per Covid-19. Per quanto riguarda la metformina si legge:

• se i pazienti sono disidratati si verificheranno probabilmente disidratazione e acidosi lattica, quindi i pazienti dovrebbero interrompere l'assunzione del farmaco e seguire le regole del giorno di malattia
• durante la malattia, la funzione renale deve essere attentamente monitorata a causa dell'alto rischio di malattia renale cronica o danno renale acuto.

Covid, metformina e diabete: limiti negli studi

La review Metformin and COVID-19: From cellular mechanisms to reduced mortality analizza dettagliatamente anche i risultati di alcuni studi prospettici e nella discussione pone attente riflessioni. Ne riportiamo alcune.

Gli studi retrospettivi disponibili, sebbene ancora in numero limitato, hanno tutti mostrato una riduzione della mortalità negli utilizzatori di metformina rispetto ai non utilizzatori tra i pazienti con T2DM ospedalizzati per Covid-19. Tuttavia, è necessaria cautela prima di trarre conclusioni definitive.

In effetti, come in ogni studio osservazionale, potenziali fattori di confondimento potrebbero influenzare i risultati finali e non è possibile eliminarli tutti anche dopo più aggiustamenti e adattamenti di propensione. Da notare che i non utilizzatori di metformina possono rappresentare pazienti con controindicazioni rilevanti alla sua prescrizione, come vecchiaia, insufficienza renale e/o malattie cardiovascolari, anche se queste controindicazioni sono state riviste negli ultimi anni.

Tutte queste condizioni rappresentano fattori di rischio che potrebbero innescare prognosi più sfavorevoli nei casi di Covid-19. D'altra parte, la metformina è più comunemente usata nei pazienti obesi con T2DM, ed è stato dimostrato che l'obesità è associata a un maggior rischio di infezione grave da Covid-19 e ad un più alto tasso di mortalità .Concludendo, è necessaria cautela nell'interpretare gli risultati osservazionali, poiché solo RCT (Randomized Control Trial ) possono fornire conclusioni definitive.

	NBST. Metformina: il farmaco per il diabete dai molteplici effetti collaterali "positivi" (2018)
	Observational Study of Metformin and Risk of Mortality in Patients Hospitalized with Covid-19 Bramante C, Ingraham N, Murray T, Marmor S, Hoversten S, Gronski J, McNeil C, Feng R, Guzman G, Abdelwahab N, King S, Meehan T, Benson B, Pendleton K, Vojta D, Tignanelli CJ. medRxiv. 2020 Jun 28. pii: 2020.06.19.20135095. doi: 10.1101/2020.06.19.20135095.
	Metformin use is associated with reduced mortality in a diverse population with Covid-19 and diabetes Crouse A, Grimes T, Li P, Might M, Ovalle F, Shalev A. medRxiv. 2020 Jul 31. pii: 2020.07.29.20164020. doi: 10.1101/2020.07.29.20164020.
	Metformin use is associated with reduced mortality rate from coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection Hariyanto TI, Kurniawan A.  Obes Med. 2020 Sep;19:100290. doi: 10.1016/j.obmed.2020.100290. Epub 2020 Aug 18.
	Metformin and COVID-19: From cellular mechanisms to reduced mortality Scheen AJ. Diabetes Metab. 2020 Aug 1. pii: S1262-3636(20)30098-7. doi: 10.1016/j.diabet.2020.07.006. [Epub ahead of print]

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