15/5/2022

Anticorpi monoclonali contro Covid-19

Alcuni medicinali contenenti anticorpi monoclonali, da soli o in associazione, contro la proteina Spike del virus SARS-CoV-2, sono stati autorizzati anche in Italia.

Per avere un quadro aggiornato sull'uso degli anticorpi monoclonali in Italia, consulta:
quadratino Uso degli anticorpi monoclonali per COVID-19 di AIFA


Farmaci antivirali e anticorpi monoclonali: studio di coorte su 23,4 milioni di persone
13 marzo 2023. BMJ Med. Trends, variation, and clinical characteristics of recipients of antiviral drugs and neutralising monoclonal antibodies for covid-19 in community settings: retrospective, descriptive cohort study of 23.4 million people in OpenSAFELY.
#NOVITÁ  Lo studio si basa sui dati clinici di 23,4 milioni di persone collegati ai dati sull'infezione e il trattamento di Covid-19, all'interno del database OpenSAFELY-TPP.
Nirmatrelvir/ritonavir (paxlovid), sotrovimab, molnupiravir, casirivimab/imdevimab o remdesivir sonoi farmaci indagati.
Utilizzando la piattaforma OpenSAFELY, gli autori sono stati in grado di identificare i pazienti con Covid-19 ad alto rischio di esiti gravi potenzialmente idonei a ricevere il trattamento e valutare la copertura di questi nuovi trattamenti tra questi pazienti. Potrebbe essere necessaria un'attività mirata per risolvere l'apparente minore copertura terapeutica osservata tra alcuni gruppi, in particolare (al momento): differenze tra regioni dell'NHS, gruppi etnici, persone di età ≥80 anni, coloro che vivono in aree socioeconomicamente svantaggiate e nei residenti delle case di cura.

Fda sospende uso di Evusheld: non efficace contro nuove varianti
26 gennaio 2023. FDA announces Evusheld is not currently authorized for emergency use in the U.S.
#NOVITÁ Evusheld non è attivo contro alcune varianti di Sars-CoV-2, che ad oggi sono dominanti negli Stati Uniti secondo i dati più recenti dei Cdc. Quindi, questo monoclonale non è attualmente autorizzato fino a nuova comunicazione.
Trattamento di neonati e bambini con anticorpi monoclonali contro COVID-19: una serie di casi in Europa
17 gennaio 2023. Pediatr Infect Dis J. Treatment of Infants and Children With SARS-CoV-2 Monoclonal Antibodies: A European Case Series
#NOVITÁ Lo studio presenta i dati di 53 pazienti provenienti da Austria, Danimarca e Germania. L'età media era di 5,4 anni e il peso corporeo medio 20 kg. La variante SARS-CoV-2 più frequente in questo studio, quando nota, era Omicron, seguita da Delta e Alpha. Le condizioni preesistenti includevano immunodeficienza, neoplasie, malattie ematologiche, cardiache, polmonari croniche, epatiche croniche, renali e diabete. Quarantadue pazienti hanno ricevuto sotrovimab (79%), 9 casirivimab/imdevimab (17%) e 2 bamlanivimab (4%). Tutti tranne 1 paziente sono sopravvissuti. La durata mediana della degenza ospedaliera è stata di 3 giorni (0-56, IQR = 6). Sette pazienti hanno richiesto un trattamento in unità di terapia intensiva e 5 hanno trattamento con cannula nasale ad alto flusso. I potenziali effetti collaterali includevano neutropenia (6/53, 11%), linfopenia (3/53, 6%), nausea o vomito (2/53, 4%), aumento dell'alanina transaminasi (1/53, 2%) e ipotonia (1/53, 2%).
Tixagevimab + cilgavimab contro SARS-CoV-2
17 gennaio 2023. Expert Opin Drug Discov. Tixagevimab + cilgavimab against SARS-CoV-2: the preclinical and clinical development and real-world evidence
In questa revisione, gli autori descrivono lo sviluppo preclinico e clinico del cocktail cilgavimab + tixagevimab e la sua approvazione nella profilassi e, più recentemente, nel trattamento di COVID-19. Lo sviluppo preclinico e clinico di cilgavimab + tixagevimab ha seguito un percorso simile a quello degli anticorpi sviluppati nelle prime fasi della pandemia. Entrambi gli anticorpi sono stati sviluppati da plasma convalescente e negli studi clinici si sono dimostrati efficaci nella profilassi e nella terapia precoce. Questo cocktail ha trovato la sua collocazione nella terapia soprattutto dei soggetti immunocompromessi per i quali la prevenzione vaccinale non è fattibile. La strategia del cocktail, insieme a una situazione pandemica più stabile, potrebbe garantire una certa longevità al farmaco, soprattutto se confrontato con quello di altri anticorpi. Tuttavia, i sottolignaggi di Omicron recentemente emersi hanno dimostrato di eludere questo cocktail e quindi il futuro di questo trattamento potrebbe essere compromesso.
Tixagevimab-cilgavimab come profilassi pre-esposizione per COVID-19: revisione e meta-analisi
8 gennaio 2023. Rev Med Virol. Efficacy and safety of tixagevimab-cilgavimab as pre-exposure prophylaxis for COVID-19: A systematic review and meta-analysis
Obiettivo di questa revisione è analizzare l'efficacia e la sicurezza di tixagevimab-cilgavimab (Evusheld) come profilassi pre-esposizione contro COVID-19. Sono stati inclusi 6 studi. L'analisi aggregata ha rivelato che la profilassi con tixagevimab-cilgavimab può ridurre il tasso di infezione da SARS-CoV-2, ridurre il COVID-19 tasso di ospedalizzazione, diminuire il rischio di gravità e minori decessi per COVID-19. Negli studi inclusi non sono stati segnalati eventi avversi maggiori. Questo studio propone che tixagevimab-cilgavimab fosse efficace e sicuro per prevenire COVID-19. Tixagevimab-cilgavimab può essere offerto a coloro che non possono essere vaccinati o hanno una risposta immunitaria inadeguata dal vaccino COVID-19 per fornire una protezione aggiuntiva.
9 dicembre 2022.EMA mette in guardia circa l'improbabilità che gli anticorpi monoclonali attualmente autorizzati per COVID-19 siano efficaci contro i ceppi emergenti di SARS-CoV-2. Questi anticorpi monoclonali sono progettati per neutralizzare il virus legandosi alla proteina spike sulla sua superficie. Tuttavia, le varianti emergenti presentano mutazioni in questa proteina che possono ridurre la capacità degli anticorpi di legarsi ad essi. Leggi il comunicato stampa di EMA
Antivirali nei bambini per curare Covid-19
5 dicembre 2022. Pharmaceuticals. Update on COVID-19 Therapy in Pediatric Age
Quattro diversi antivirali, remdesivir (RVD), la combinazione nirmatrelvir più ritonavir (Paxlovid), molnupiravir (MPV) e l'anticorpo monoclonale bebtelovimab (BEB), sono attualmente approvati o autorizzati per l'uso di emergenza per il trattamento di COVID-19 dalla maggior parte delle autorità nazionali autorità sanitarie, anche se con limitazioni in funzione della rilevanza clinica della malattia e delle caratteristiche del paziente. Lo studio della letteratura mostra che MPV non può essere utilizzato in età pediatrica per il rischio di eventi avversi sulla crescita ossea. Gli altri antivirali possono essere utilizzati, almeno nei bambini più grandi, e RDV può essere utilizzato in tutti i bambini tranne che nei neonati. Tuttavia, è urgentemente necessaria un'attenta ricerca sui dati farmacocinetici e clinici raccolti specificamente nei neonati e nei bambini per gestire in modo appropriato la malattia pediatrica.
Anticorpi monoclonali, antivirali e rischio di long COVID
5 dicembre 2022. Biomedicines. Monoclonal Antibodies and Antivirals against SARS-CoV-2 Reduce the Risk of Long COVID: A Retrospective Propensity Score-Matched Case-Control Study
La terapia precoce con anticorpi monoclonali o antivirali in pazienti con infezione da SARS-CoV-2 ad alto rischio di progressione della malattia, in particolare se affetti da più comorbidità, è stata associata a un ridotto rischio di long COVID.
Efficacia e sicurezza di sotrovimab nei pazienti con COVID-19: una revisione rapida e meta-analisi
12 ottobre 2022. Rev Med Virol. Efficacy and safety of sotrovimab in patients with COVID-19: A rapid review and meta-analysis
Sono stati inclusi 17 studi che hanno coinvolto 27.429 pazienti. È stata osservata una differenza significativa nel tasso di mortalità (odds ratio [OR] = 0,40; IC 95%: 0,25-0,63, p = 0,00), tasso di ospedalizzazione (OR = 0,53; IC 95%: 0,43-0,65. p = 0,00), ricovero o tasso di mortalità (OR = 0,43; IC 95%: 0,25-0,73, p = 0,00), necessità di ventilazione meccanica (OR = 0,57; IC 95%: 0,33-0,96, p = 0,03) e ricovero in terapia intensiva (OR = 0,33; IC 95%: 0,17-0,67, p = 0,00) del gruppo che riceveva sotrovimab rispetto a coloro che non lo ricevevano. Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza significativa tra i due gruppi in termini di progressione della malattia (OR = 0,45; IC 95%: 0,16-1,24, p = 0,12) e accesso al pronto soccorso (OR = 1,01; IC 95%: 0,83-1,24, p = 0,87). Inoltre, i due gruppi non avevano differenze significative in termini di incidenza di eventi avversi (OR = 0,98; IC 95%: 0,78-1,23, p = 0,88).
Anticorpi monoclonali, benefici ed effetti nocivi: revisione e meta-analisi
23 settembre 2022. The American Journal of Medicine. Beneficial and Harmful Effects of Monoclonal Antibodies for the Treatment and Prophylaxis of COVID-19: Systematic Review and Meta-Analysis
Gli anticorpi monoclonali hanno avuto effetti limitati sulla maggior parte degli esiti nei pazienti COVID-19 e quando usati come profilassi. Sono necessari ulteriori dati per determinarne l'efficacia e la sicurezza.
Nei pazienti ospedalizzati, gli anticorpi monoclonali hanno leggermente ridotto la ventilazione meccanica e la batteriemia.
Nei pazienti non ospedalizzati, gli anticorpi monoclonali hanno ridotto l'ospedalizzazione e possono ridurre leggermente gli eventi avversi gravi.
Negli studi sull’utilizzo come profilassi negli individui esposti a SARS-Cov2, gli anticorpi monoclonali hanno probabilmente ridotto leggermente la carica virale.
Non ci sono stati effetti degli anticorpi monoclonali sulla mortalità per tutte le cause o sulla mortalità correlata al COVID-19.
Analisi critica dell'uso di Evusheld™ per la profilassi e il trattamento di COVID-19
9 settembre 2022. Viruses. A Critical Analysis of the Use of Cilgavimab plus Tixagevimab Monoclonal AntibodyCocktail (Evusheld™) for COVID-19 Prophylaxis and Treatment
Evusheld® (tixagevimab + cilgavimab; AZD7442) è stato il primo cocktail di anticorpi monoclonali (mAb) anti-Spike progettato non solo per il trattamento, ma tenendo anche conto della profilassi pre-esposizione. La combinazione è stata inizialmente approvata per la profilassi pre-esposizione al momento dell'ondata della variante Delta sulla base di uno studio condotto sui soggetti non vaccinati quando la variante Alfa era dominante. Un altro studio anche questo condotto durante la VOC Alfa ha dimostrato l'efficacia come trattamento precoce nei pazienti non vaccinati e ha portato all'autorizzazione quando BA.4/5 erano dominanti. Tixagevimab è risultato inefficace contro qualsiasi sottovariante di Omicron, quindi cilgavimab è stato finora l'ingrediente che ha fatto la differenza. Tra i sottolignaggi di Omicron, cilgavimab è risultato inefficace contro BA.1, ha recuperato efficacia contro BA.2 e BA.2.12.1, ma ha perso nuovamente efficacia contro BA.4/BA.5 e BA.2.75. L'analisi indica che Evusheld® è stato utilizzato durante la fase Omicron senza dati clinici affidabili sull'efficacia contro questa variante.
2 agosto 2022. AIFA autorizza l’utilizzo terapeutico del monoclonale Evusheld per il trattamento precoce del COVID-19 in soggetti a rischio di progressione. Leggi il comunicato stampa
Evusheld per pazienti immunocompromessi
1 agosto 2022. Clin Microbiol Infect. Pre-exposure prophylaxis with tixagevimab and cilgavimab (Evusheld©) for COVID-19 among 1112 severely immunocompromised patients
Lo studio riporta un basso tasso di infezioni e malattie gravi tra i pazienti immunocompromessi trattati con tixagevimab/cilgavimab (Evusheld©). Una strategia preventiva globale che includa vaccini, profilassi pre-esposizione con anticorpi monoclonali e terapie precoci potrebbe essere efficace per prevenire forme gravi di COVID-19 tra i pazienti gravemente immunocompromessi.
Sotrovimab e le varianti di Omicron resistenti al trattamento
1 agosto 2022. JAMA. Development of Resistance-Associated Mutations After Sotrovimab Administration in High-risk Individuals Infected With the SARS-CoV-2 Omicron Variant
Secondo uno studio olandese pubblicato su JAMA, più della metà dei pazienti ad alto rischio di infezione da Omicron, ricoverati o ambulatoriali, trattati con l'anticorpo monoclonale Sotrovimab ha sviluppato rapidamente mutazioni virali della proteina spike legate alla resistenza al trattamento.
Efficacia anticorpi e farmaci antivirali contro Omicron
20 luglio 2022. NEJM. Efficacy of Antibodies and Antiviral Drugs against Omicron BA.2.12.1, BA.4, and BA.5 Subvariants
Lo studio esamina la capacità neutralizzante degli anticorpi monoclonali approvati dall'FDA, singolarmente e in combinazione, contro Omicron BA.2.12.1, BA.4 e BA.5. I dati suggeriscono che i tre farmaci antivirali remdesivir, molnupiravir e nirmatrelvir possono avere un valore terapeutico contro i sottolignaggi BA.2.12.1, BA.4 e BA.5 della variante Omicron di SARS-CoV-2 e indicano anche che bebtelovimab è efficace contro BA.2.12.1, BA.4 e BA.5. Tuttavia, nell'uso clinico, le varianti possono essere meno suscettibili all'associazione con casirivimab e imdevimab e di tixagevimab e cilgavimab. Inoltre, sotrovimab potrebbe non fornire un trattamento efficace contro BA.2.12.1, BA.4 o BA.5. I risultati mostrano che la selezione di anticorpi monoclonali per il trattamento di pazienti positivi a Omicron dovrebbe essere attentamente considerata.
Monoclonali per i pazienti ricoverati con COVID-19
8 luglio 2022. Lancet Respir Med. Monoclonals for patients hospitalised with COVID-19
Gli anticorpi monoclonali per neutralizzare SARS-CoV-2 hanno costantemente ridotto l'ospedalizzazione o la morte nei pazienti ambulatoriali con COVID-19 da lieve a moderato. Al contrario, i risultati degli studi randomizzati nei pazienti ricoverati in ospedale sono misti. In The Lancet Respiratory Medicine, Holland e colleghi presentano i risultati dello studio ACTIV-3 che confronta tixagevimab−cilgavimab per via endovenosa con il placebo nei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19. Sebbene tixagevimab−cilgavimab non abbia migliorato l'outcome primario del tempo di recupero sostenuto è stato associato a un miglioramento della mortalità a 28 e 90 giorni. Al contrario, tre anticorpi monoclonali (bamlanivimab, sotrovimab, BRII-196/BRII-198) precedentemente valutati nella piattaforma ACTIV-3 non hanno superato l'analisi iniziale, che ha valutato la funzione polmonare al giorno 5.
17 giugno 2022. Cochrane Database Syst Rev. SARS-CoV-2-neutralising monoclonal antibodies to prevent COVID-19
Profilassi pre-esposizione del COVID-19:
– tixagevimab/cilgavimab probabilmente riduce il numero di persone infette, lo sviluppo dei sintomi e può ridurre il numero di persone ricoverate in ospedale
– casirivimab/imdevimab può ridurre il numero di persone infette da COVID-19 e lo sviluppo dei sintomi di COVID-19 e può aumentare leggermente il numero di effetti indesiderati.
Profilassi post-esposizione del COVID-19:
– bamlanivimab probabilmente riduce il numero di persone infette da COVID-19
– casirivimab/imdevimab riduce il numero di persone infette da COVID-19 e lo sviluppo dei sintomi di COVID-19 e riduce il numero di effetti indesiderati (qualsiasi gravità).
7 giugno 2022. Evusheld: AIFA amplia i criteri di prescrizione per la profilassi pre-esposizione nei soggetti ad alto rischio di COVID-19 severa
La Commissione Tecnico Scientifica (CTS) di AIFA ha ampliato la possibilità di trattamento con la combinazione tixagevimab/cilgavimab (Evusheld) per la profilassi pre-esposizione nei soggetti ad alto rischio di malattia COVID-19 severa. Tale profilassi potrà essere prescritta, nell’ambito delle categorie di rischio già identificate, senza la necessità di effettuare la sierologia per anticorpi anti-SARS-CoV-2.  Leggi il comunicato stampa di AIFA
L'evidenza ha dimostrato efficacia di sotrovimab nel ridurre ospedalizzazione e mortalità a 28 giorni durante la variante Delta
16 maggio 2022. J Infect Dis. Real World Evidence of the Neutralizing Monoclonal Antibody Sotrovimab for Preventing Hospitalization and Mortality in COVID-19 Outpatients
L'obiettivo dello studio è valutare se sotrovimab, trattamento neutralizzante con anticorpi monoclonali (mAb), autorizzato nei pazienti con COVID-19 sintomatico precoce, sia efficace anche nel prevenire la progressione della malattia grave e la mortalità in seguito all'infezione della variante SARS-CoV-2 Delta. Dei 10.036 pazienti con infezione da SARS-CoV-2, i 522 che hanno ricevuto sotrovimab sono stati abbinati a 1.563 che non hanno ricevuto mAb. Rispetto ai pazienti non trattati con mAb, sotrovimab è stato associato a una riduzione del 63% della probabilità di ospedalizzazione per tutte le cause e a una diminuzione dell'89% della probabilità di decesso a 28 giorni per tutte le cause e può ridurre la gravità della malattia respiratoria tra i ricoverati in ospedale.
Bamlanivimab ed etesivimab migliorano sintomi ed esiti di Covid-19 in pazienti ambulatoriali a rischio di malattia grave
31 aprile 2022. Open Forum Infect Dis. Bamlanivimab and Etesevimab Improve Symptoms and Associated Outcomes in Ambulatory Patients at Increased Risk for Severe Coronavirus Disease 2019: Results From the Placebo-Controlled Double-Blind Phase 3 BLAZE-1 Trial
769 pazienti hanno ricevuto bamlanivimab ed etesevimab insieme (n = 511) o placebo (n = 258). Il tempo per la risoluzione dei sintomi è stato significativamente più breve tra i pazienti che hanno ricevuto bamlanivimab ed etesvimab rispetto al placebo. La percentuale di pazienti che hanno presentato ospedalizzazione correlata a COVID-19 entro il giorno 29 è stata significativamente ridotta nel gruppo bamlanivimab ed etesevimab rispetto al gruppo placebo. La durata media della degenza ospedaliera è stata numericamente più breve tra i pazienti che hanno ricevuto bamlanivimab ed etesevimab e minore il numero di ricoveri in terapia intensiva.
AZD7442: combinazione di anticorpi monoclonali per la prevenzione di Covid-19
20 aprile 2022. NEJM. Intramuscular AZD7442 (Tixagevimab-Cilgavimab) for Prevention of Covid-19
Questo studio randomizzato e controllato ha valutato AZD7442 (una combinazione di tixagevimab e cilgavimab, anticorpi monoclonali che prendono di mira la proteina spike di SARS-CoV-2) per la prevenzione di Covid-19 negli adulti ad alto rischio di infezione da SARS-CoV-2. È stato riscontrato che AZD7442 ha un'efficacia di circa il 77% nella prevenzione dell'infezione sintomatica.
5 aprile 2022. Sotrovimab, FDA ritira l'autorizzazione all'uso di emergenza negli Stati Uniti per l'aumento di casi di Omicron 2
I dati dei Centers for Disease Control and Prevention del 5 aprile 2022 stimano che la percentuale di casi di COVID-19 causati dalla variante Omicron BA.2 sia superiore al 50% in tutti gli Stati Uniti. I dati mostrano inoltre che è improbabile che la dose autorizzata di Sotrovimab sia efficace contro la sottovariante BA.2. Per questa ragione al momento Sotrovimab non è autorizzato in nessuno stato o territorio degli Stati Uniti. Leggi il comunicato stampa dell'FDA
25 marzo 2022. Sotrovimab, FDA limita uso a causa di Omicron 2 in alcuni stati
L'FDA limita l'uso di Sotrovimab per il trattamento del COVID-19 in alcune regioni degli Stati Uniti a causa della sottovariante Omicron BA.2. In base ai dati più recenti disponibili, l'FDA annuncia che la dose autorizzata di Sotrovimab non pare efficace contro la sottovariante BA.2 e sulla base dei dati dei Centers for Disease Control and Prevention, si stima che la sottovariante BA.2 di Omicron rappresenti oltre il 50% dei casi negli stati considerati. Leggi il comunicato stampa di FDA
Casirivimab e imdevimab: WHO, raccomandazione condizionale per l'utilizzo della combinazione di anticorpi monoclonali neutralizzanti
3 marzo 2002.Nell'ultima versione di Therapeutics and COVID-19: living guideline, WHO suggerisce che il trattamento con casirivimab-imdevimab sia riservato ai soggetti sieronegativi e in cui la genotipizzazione virale può confermare una variante suscettibile di SARS-CoV-2 (cioè escludendo omicron BA1).
FDA autorizza il nuovo dosaggio di Evusheld (tixagevimab in confezione con cilgavimab)
24 febbraio 2022. FDA authorizes revisions to Evusheld dosing (tixagevimab co-packaged with cilgavimab)
La Food and Drug Administration statunitense ha rivisto l'autorizzazione all'uso di emergenza di Evusheld (tixagevimab in confezione con cilgavimab) per modificare la dose iniziale come profilassi pre-esposizione (prevenzione) a COVID-19 in alcuni adulti e pazienti pediatrici.
Sulla base delle informazioni e dei dati più recenti disponibili, Evusheld potrebbe essere meno attivo contro alcune sottovarianti di Omicron. Il regime di dosaggio è stato rivisto perché i dati disponibili indicano che una dose più elevata di Evusheld può prevenire l'infezione da parte delle sottovarianti COVID-19 Omicron BA.1 e BA.1.1 rispetto alla dose di Evusheld originariamente autorizzata. In precedenza, il dosaggio autorizzato di Evusheld era di 150 mg di tixagevimab + 150 mg di cilgavimab somministrati come due iniezioni intramuscolari consecutive separate, con dosi ripetute ogni sei mesi mentre SARS-CoV-2 rimane in circolazione. Con questa revisione, la FDA ha aumentato la dose iniziale autorizzata a 300 mg di tixagevimab + 300 mg di cilgavimab.
Evusheld = tixagevimab + cilgavimab: ok di Aifa per prevenire Covid nei pazienti fragili
16 febbraio 2022. AIFA ha approvato la combinazione di due anticorpi monoclonali a lunga durata d’azione (tixagevimab e cilgavimab) per prevenire i sintomi di Covid-19, prima dell’esposizione al virus, nelle persone ad alto rischio di età pari o superiore a 12 anni, cioè coloro che hanno un sistema immunitario compromesso e per i quali è necessaria una protezione supplementare al vaccino: come le persone affette da leucemia linfatica cronica, da immunodeficienze primitive o acquisite o quelle sottoposte a trattamenti immunosoppressivi come i trapiantati. La selezione dei pazienti è affidata ai medici di medicina generale, ai pediatri di libera scelta, ai medici delle USCA(R) ed è somministrato nell’ambito di una struttura ospedaliera o comunque in setting che consentano una pronta e appropriata gestione di eventuali reazioni avverse gravi.
Per saperne di più, leggi: il comunicato stampa di EMA EMA recommends authorisation of COVID-19 medicine Evusheld (24 marzo 2022) e Covid-19, ok anche in Italia al primo trattamento preventivo destinato agli immunosoppressi (Evusheld = tixagevimab + cilgavimab)
Anticorpi monoclonali e variante Omicron
19 gennaio 2022. Nat Med. An infectious SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron virus escapes neutralization by therapeutic monoclonal antibodies.
In questo studio, è stato testato un gruppo di anticorpi monoclonali in uso clinico da Vir Biotechnology (S309, Sotrovimab), AstraZeneca (COV2-2196 e COV2-2130), Regeneron (REGN10933 e REGN10987), Eli Lilly (LY-CoV555 e LY-CoV016) e Celltrion (CT-P59) per la loro capacità di neutralizzare la variante B.1.1.529 Omicron. Diversi anticorpi monoclonali (LY-CoV555, LY-CoV016, REGN10933, REGN10987 e CT-P59) hanno perso completamente l'attività neutralizzante contro Omicron, mentre in altri si è ridotta (COV2- 2196 e combinazione COV2-2130, diminuzione di circa 12 volte) o influenzata minimamente (S309). I risultati suggeriscono che molti, ma non tutti, gli anticorpi in uso clinico potrebbero perdere efficacia contro la variante B.1.1.529 Omicron.
Anticorpi monoclonali e variante Omicron
23 dicembre 2021. I dati mostrano che è improbabile che bamlanivimab ed etesevimab somministrati insieme o REGEN-COV siano efficaci contro Omicron. Sulla base dei dati attualmente disponibili, sotrovimab sembra invece mantenere l'efficacia contro la variante Omicron. L'FDA ha aggiornato le schede informative di bamlanivimab ed etesevimab somministrati insieme, REGEN-COV e sotrovimab con informazioni specifiche sull'attività prevista contro la variante di Omicron (B.1.1.529 / BA.1). Sulla base di queste informazioni, ASPR (Assistant Secretary for Preparedness and Response) sospenderà ogni ulteriore assegnazione di bamlanivimab ed etesevimab insieme, etesevimab da solo e REGEN-COV in attesa di dati aggiornati dai CDC. Le spedizioni di sotrovimab sono riprese. Leggi il comunicato stampa
Xevudy (sotrovimab), autorizzazione di EMA
16 dicembre 2021. EMA raccomanda l’autorizzazione dell’anticorpo monoclonale Xevudy
Il Comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA ha raccomandato l’autorizzazione dell’anticorpo monoclonale Xevudy (sotrovimab) di GlaxoSmithKline. Xevudy è il terzo anticorpo monoclonale raccomandato nell'UE per il trattamento di COVID-19, dopo Regkirona e Ronapreve, approvati a novembre. Leggi il comunicato stampa di AIFA
Anticorpi monoclonali: FDA approva tixagevimab + cilgavimab come prevenzione in alcuni individui
8 dicembre 2021. FDA approva l'uso di emergenza di Evusheld (tixagevimab con cilgavimab somministrati insieme) per la profilassi pre-esposizione (prevenzione) di COVID-19 in alcuni adulti e individui pediatrici (12 anni di età e oltre che pesano almeno 40 chilogrammi)
Il medicinale è autorizzato solo per quegli individui che non sono attualmente infetti dal virus SARS-CoV-2 e che non sono stati recentemente esposti a un individuo infetto. L'autorizzazione richiede inoltre che gli individui abbiano:
  • sistema immunitario compromesso da moderatamente a gravemente per una condizione medica o assunzione di farmaci o trattamenti immunosoppressivi e che potrebbe non sviluppare una risposta immunitaria adeguata alla vaccinazione contro COVID-19 (esempi di tali condizioni mediche o trattamenti possono essere trovati nella scheda informativa per medici e fornitori) o;
  • una storia di gravi reazioni avverse a un vaccino COVID-19 e/o a un componente/i di tali vaccini, pertanto la vaccinazione con uno dei vaccini disponibili, secondo il programma approvato o autorizzato, non è raccomandata.
Xevudy (sotrovimab): EMA riceve richiesta autorizzazione per immissione in commercio
18 novembre 2021. Xevudy è destinato al trattamento di adulti e adolescenti con COVID-19 che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che sono ad alto rischio di progredire verso la forma grave della malattia. Leggi il comunicato stampa di AIFA
2 novembre 2021. Interrotta la rolling review degli anticorpi bamlanivimab ed etesevimab dopo il ritiro di Eli Lilly. Leggi il comunicato stampa di AIFA
Sotrovimab per il trattamento precoce di Covid-19
27 ottobre 2021. NEJM. Early Treatment for Covid-19 with SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody Sotrovimab
In questo studio in corso, randomizzato, di fase 3, Sotrovimab (un anticorpo monoclonale mirato al virus SARS-CoV-2) o placebo sono stati somministrati a pazienti ambulatoriali entro 5 giorni dall'insorgenza dei sintomi di Covid-19. L'incidenza di ospedalizzazione per qualsiasi causa è stata inferiore tra i pazienti che hanno ricevuto Sotrovimab (1% contro 7%).
14 ottobre 2021. EMA, rolling review di Evusheld (associazione di tixagevimab e cilgavimab)
Evusheld (noto anche come AZD7442) è un’associazione di due anticorpi monoclonali (tixagevimab e cilgavimab). La decisione del Comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA di avviare tale revisione si basa sui risultati preliminari di studi clinici che suggeriscono che il medicinale può contribuire a proteggere contro la malattia. Leggi il comunicato stampa di AIFA
11 ottobre 2021. EMA, richiesta AIC per Ronapreve (casirivimab / imdevimab) per trattamento e prevenzione di COVID-19
L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha avviato la valutazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per Ronapreve. Il medicinale è costituito da due anticorpi monoclonali, casirivimab e imdevimab, progettati per legarsi alla proteina spike di SARS-CoV-2 in due siti diversi per impedire al virus di penetrare nelle cellule dell'organismo. Leggi il comunicato stampa di AIFA
Anticorpi monoclonali a lunga durata d'azione AZD7442: AstraZeneca chiede autorizzazione a FDA
8 ottobre 2021. AstraZeneca ha presentato la richiesta alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) di AZD7442, la sua combinazione di anticorpi a lunga durata d'azione (long-acting antibody LAAB) per la profilassi di COVID-19 sintomatico. Se concessa, AZD7442 sarebbe il primo LAAB a ricevere un EUA per la prevenzione di COVID-19, con dati di Fase III che dimostrano una riduzione statisticamente significativa del rischio di sviluppare COVID-19 sintomatico rispetto al placebo. I risultati del trial Provent indicano una riduzione del 77% del rischio di sviluppare Covid-19 sintomatico fra le persone trattate con il mix di monoclonali rispetto al placebo. Leggi il comunicato di AstraZeneca
4 ottobre 2021. EMA valuterà benefici e rischi di Regkirona (regdanvimab) per il trattamento di COVID-19
L’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha avviato la valutazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per l’anticorpo monoclonale Regkirona (regdanvimab, conosciuto anche come CT-P59), per il trattamento di pazienti adulti affetti da COVID-19 che non necessitano di ossigenoterapia supplementare, ma che sono ad alto rischio di progredire verso una forma severa. Leggi il comunicato stampa di AIFA
Studio su Casirivimab e Imdevimab somministrati in ambulatorio
29 settembre 2021. NEJM. REGEN-COV Antibody Combination and Outcomes in Outpatients with Covid-19
Questo studio di fase 3, controllato con placebo, ha valutato una singola infusione di casirivimab e imdevimab (REGEN-COV) a dosi di 2400 mg e 1200 mg in pazienti ambulatoriali con infezione acuta da SARS-CoV-2. L'ospedalizzazione è stata inferiore e il recupero è stato più rapido tra i pazienti che hanno ricevuto la combinazione di anticorpi rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo.
Efficacia e sicurezza delle terapie anticorpali e degli emoderivati ​​per il trattamento di covid-19
23 settembre 2021. BMJ. Antibody and cellular therapies for treatment of covid-19: a living systematic review and network meta-analysis
Nei pazienti con Covid-19 non grave, gli anticorpi monoclonali casirivimab-imdevimab probabilmente riducono il rischio di ricovero; bamlanivimab, bamlanivimab-etesevimab e sotrovimab possono ridurre il ricovero. I bassi tassi di eventi avversi che portano all'interruzione, al danno polmonare acuto correlato alla trasfusione (TRALI) e al sovraccarico circolatorio associato alla trasfusione (TACO) rendono difficile trarre conclusioni sulla sicurezza degli anticorpi monoclonali antivirali e del plasma convalescente. Sono necessari ulteriori dati di alta qualità per valutare l'efficacia e la sicurezza degli anticorpi monoclonali antivirali e degli emoderivati ​​per il trattamento di Covid-19.
Conclusioni:
  • Casirivimab-imdevimab probabilmente riducono l'ospedalizzazione nei pazienti con Covid-19 non grave
  • Casirivimab-imdevimab possono ridurre la mortalità nei pazienti con malattia grave o critica che non hanno anticorpi rilevabili
  • Bamlanivimab, bamlanivimab-etesevimab e sotrovimab possono ridurre l'ospedalizzazione
  • Il plasma convalescente e le immunoglobuline per via endovenosa potrebbero non conferire alcun beneficio significativo.
5 agosto 2021. AIFA aggiorna modalità di utilizzo degli anticorpi monoclonali anti COVID-19 in base alle nuove evidenze di letteratura
Approvazione con autorizzazione alla temporanea distribuzione dell'anticorpo sotrovimab che ha dimostrato un favorevole rapporto beneficio/rischio anche nei confronti delle principali varianti circolanti di SARS-CoV-2. Questo anticorpo si aggiunge agli altri già disponibili (bamlanivamb/etesevimab e casirivimab/imdevimab).
Inoltre, sono stati valutati i risultati dello studio clinico internazionale RECOVERY che ha mostrato il beneficio in termini di mortalità e riduzione del rischio di progressione della malattia (ricorso alla ventilazione meccanica o morte) del trattamento con casirivimab e imdevimab nei pazienti adulti ospedalizzati per COVID-19, anche in ossigenoterapia convenzionale (non ad alti flussi e non in ventilazione meccanica), e con sierologia negativa per gli anticorpi IgG anti-Spike di SARS-CoV-2. L’Agenzia ha quindi deciso di estendere il possibile utilizzo della combinazione casirivimab/imdevimab in questa sottopopolazione. Leggi il comunicato stampa di AIFA
Bamlanivimab più Etesevimab per Covid-19: i risultati di uno studio di fase 3
14 luglio 2021. Nejm. Bamlanivimab plus Etesevimab in Mild or Moderate Covid-19
In uno studio di fase 3 che ha coinvolto 1035 pazienti ambulatoriali ad aumentato rischio di Covid-19 grave, coloro che hanno ricevuto i due anticorpi monoclonali diretti contro SARS-CoV-2 hanno avuto una significativa riduzione della carica virale e un'incidenza significativamente inferiore di progressione verso una malattia grave, rispetto a coloro che hanno ricevuto placebo.
Sotrovimab: ok del Ministero al nuovo anticorpo monoclonale
13 luglio 2021.In seguito alle valutazioni della Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA sulle evidenze scientifiche, i profili di efficacia e di sicurezza, il Ministro della salute firma il decreto per l’autorizzazione alla temporanea distribuzione dell'anticorpo monoclonale Sotrovimab. Leggi il comunicato del Ministero della salute
Sotrovimab, anticorpo monoclonale: le raccomandazioni di EMA
21 maggio 2021. Sotrovimab (noto anche come VIR-7831 e GSK4182136) è un anticorpo monoclonale progettato per legarsi alla proteina spike del SARS-CoV-2, riducendo la capacità del virus di penetrare nelle cellule dell'organismo. L'Agenzia ha concluso che sotrovimab può essere utilizzato per il trattamento di COVID-19 confermata in pazienti adulti e adolescenti (a partire dai 12 anni di età e di peso pari ad almeno 40 kg), che non necessitano di ossigenoterapia supplementare ma che sono a rischio di progredire verso la forma severa della malattia.
Le raccomandazioni di EMA possono ora essere utilizzate come base dei pareri nazionali sul possibile uso dell’anticorpo monoclonale prima del rilascio di un'autorizzazione all'immissione in commercio.
Bamlanivimab non più disponibile in monoterapia
19 maggio 2021. A seguito della pubblicazione della determina di AIFA del 7 maggio 2021: dall’8 maggio non sarà possibile la prescrizione dell’anticorpo monoclonale bamlanivimab in monoterapia. Leggi il comunicato stampa di AIFA
Anticorpo monoclonale sotrovimab (noto anche come VIR-7831 e GSK4182136): al via la revisione ciclica di EMA
7 maggio 2021. EMA avvia la revisione ciclica dei dati sull’anticorpo monoclonale sotrovimab. Leggi il comunicato stampa di AIFA
FDA revoca l'autorizzazione all'uso di emergenza per l'anticorpo monoclonale bamlanivimab
16 aprile 2021. Sulla base dell'analisi dei dati scientifici emergenti, in particolare dell'aumento delle varianti virali SARS-CoV-2 resistenti al solo bamlanivimab, con conseguente aumento del rischio di fallimento del trattamento, l'FDA ha stabilito che i benefici noti e potenziali di bamlanivimab, se somministrato da solo, non superano i rischi noti e potenziali per l'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA). Pertanto, l'Agenzia ha stabilito che i criteri per il rilascio dell'autorizzazione non sono più soddisfatti e ha revocato l'EUA. Leggi il comunicato dell'FDA
EMA esamina i dati sull'uso dell'anticorpo monoclonale VIR-7831
15 aprile 2021.L'EMA sta esaminando i dati disponibili sull'uso dell'anticorpo monoclonale VIR-7831 che agisce contro il SARS-CoV-2. La revisione riguarderà anche i dati di uno studio che ha messo a confronto VIR-7831 e placebo nei pazienti con COVID-19 da lieve a moderata ad alto rischio di progredire verso la forma più grave della malattia. I risultati preliminari indicano che, rispetto al placebo, VIR-7831 ha ridotto dell'85% il rischio di ricovero in ospedale per più di 24 ore o il rischio di morte. Leggi il comunicato stampa di AIFA
26 marzo 2021. EMA, regdanvimab opzione terapeutica per il trattamento di COVID-19
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha completato la revisione sull’uso dell’anticorpo monoclonale regdanvimab (CT-P59) per il trattamento di pazienti affetti da COVID-19.
Le raccomandazioni dell’EMA fanno seguito alla revisione dei dati di uno studio in corso sugli effetti di regdanvimab in pazienti ambulatoriali adulti con sintomi da lievi a moderati, che non hanno bisogno di ossigeno supplementare. I risultati della prima parte dello studio indicano che regdanvimab può diminuire il tasso di ospedalizzazione. Tuttavia, tali risultati non sono stati sufficientemente solidi da permettere di trarre conclusioni definitive circa i benefici del medicinale in questo momento. In termini di sicurezza, gli effetti indesiderati segnalati sono stati per la maggior parte lievi o moderati. Non si possono escludere reazioni correlate all'infusione (comprese reazioni allergiche) e gli operatori sanitari devono monitorare i pazienti per l’eventuale insorgenza di tali reazioni.
Nonostante le incertezze, il CHMP ha concluso che regdanvimab può essere considerato un'opzione terapeutica per i pazienti ad alto rischio di progressione verso COVID-19 severa, sulla base di una ragionevole probabilità che il medicinale possa apportare benefici clinici e di una bassa probabilità che possa arrecare un danno. Leggi il comunicato stampa di AIFA
11 marzo 2021. EMA avvia la revisione ciclica degli anticorpi bamlanivimab/etesemivab contro COVID-19
Al via la revisione ciclica del Comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA sui dati degli anticorpi bamlanivimab ed etesemivab, sviluppati da Eli Lilly, da usare in associazione per il trattamento di COVID-19. Leggi il comunicato stampa di AIFA
EMA: raccomandazioni sull'uso dell’associazione di anticorpi (bamlanivimab / etesevimab)
5 marzo 2021. L'Agenzia ha concluso che bamlanivimab ed etesevimab possono essere utilizzati in associazione per il trattamento di COVID-19 confermata in pazienti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che sono ad alto rischio di progredire verso la forma severa della malattia. L'Agenzia ha altresì esaminato l'uso di bamlanivimab da solo e ha concluso che, nonostante le incertezze circa i benefici della monoterapia, può essere considerato un'opzione terapeutica. Leggi il comunicato stampa di AIFA
Regdanvimab (noto anche come CT-P59): al via la revisione + revisione ciclica di EMA
2 marzo 2021. Per supportare le autorità nazionali nella decisione in merito all'uso dell'anticorpo monoclonale regdanvimab (CT-P59) per il trattamento di COVID-19, EMA effettua una revisione parallela alla rolling review. La revisione di un’eventuale domanda di autorizzazione se i dati sull'efficacia, la sicurezza e la qualità saranno sufficienti. Leggi il comunicato stampa di AIFA
EMA: raccomandazioni sull'uso dell’associazione di anticorpi REGN-COV2 (casirivimab/imdevimab)
26 febbraio 2021. L’associazione nota anche come REGN-COV2 degli anticorpi monoclonali casirivimab e imdevimab può essere utilizzata per il trattamento di COVID-19 in pazienti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che sono ad alto rischio di progredire verso la forma severa della malattia.
Il medicinale è somministrato via flebo e sono disponibili le condizioni d'uso proposte.
Le raccomandazioni dell’EMA fanno seguito alla revisione dei dati, compresi quelli di qualità e uno studio che ha esaminato gli effetti dell’associazione in pazienti ambulatoriali affetti da COVID-19 che non hanno bisogno di ossigenoterapia supplementare. I risultati preliminari indicano che tale associazione ha ridotto la carica virale (quantità di virus presente nella parte profonda del naso e della gola) in misura maggiore rispetto al placebo, con conseguente diminuzione delle visite mediche correlate a COVID-19.
Prosegue parallelamente la revisione ciclica (rolling review) dell’associazione di anticorpi casirivimab e imdevimab. Leggi il comunicato stampa di AIFA
24 febbraio 2021. EMA avvia la revisione ciclica sull'uso dell'anticorpo monoclonale regdanvimab (noto anche come CT-P59), sviluppato da Celltrion. Regdanvimab è progettato per legarsi alla proteina spike del SARS-CoV-2, riducendone la capacità di penetrare nelle cellule dell'organismo. La decisione si basa sui risultati preliminari di uno studio in corso che sta valutando la capacità del medicinale di curare COVID-19. Tuttavia, l'EMA non ha ancora valutato la serie completa di dati ed è prematuro trarre conclusioni sul rapporto benefici/rischi di regdanvimab. Leggi il comunicato stampa di AIFA
FDA concede autorizzazione all'uso di emergenza per bamlanivimab/etesevimab
9 febbraio 2021. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Monoclonal Antibodies for Treatment of COVID-19
La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha rilasciato un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) per bamlanivimab ed etesevimab somministrati insieme per il trattamento di COVID-19 da lieve a moderato in pazienti adulti e pediatrici (di età pari o superiore a 12 anni che pesano almeno 40 chilogrammi) positivi per SARS-CoV-2 e che sono ad alto rischio di progressione verso COVID-19 grave. L'uso autorizzato include il trattamento per coloro che hanno 65 anni o più o che hanno determinate condizioni mediche croniche.
EMA, al via le rolling review su casirivimab/imdevimab e bamlanivimab/etesevimab
5 febbraio 2021. Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha avviato la revisione dei dati disponibili sull’uso degli anticorpi monoclonali casirivimab, imdevimab, bamlanivimab ed etesevimab per il trattamento di pazienti affetti da COVID-19 che non richiedono supplementazione di ossigeno e che sono ad elevato rischio di progressione verso la forma severa di COVID-19. Il comitato condurrà due revisioni distinte, una per l’associazione casirivimab/imdevimab e l’altra per bamlanivimab/etesevimab.
Casirivimab, imdevimab, bamlanivimab ed etesevimab sono anticorpi monoclonali che agiscono contro COVID-19. Un anticorpo monoclonale è un anticorpo (un tipo di proteina) progettato per riconoscere e legarsi ad una struttura specifica (chiamata antigene).
I quattro anticorpi sono progettati per legarsi alla proteina spike di SARS-CoV-2 in siti diversi. Legandosi alla proteina spike, impediscono al virus di penetrare nelle cellule dell'organismo. Gli anticorpi si legano a diverse parti della proteina e il loro utilizzo in associazione (casirivimab con imdevimab e bamlanivimab con etesevimab) può avere un effetto maggiore rispetto all'uso in monoterapia.
AIFA: il parere della Commissione Tecnico Scientifica di AIFA sugli anticorpi monoclonali
5 febbraio 2021. La CTS, pur considerando l’immaturità dei dati e la conseguente incertezza rispetto all’entità del beneficio offerto da tali farmaci, ritiene, a maggioranza, che in via straordinaria e in considerazione della situazione di emergenza, possa essere opportuno offrire comunque un’opzione terapeutica ai soggetti non ospedalizzati che, pur avendo una malattia lieve/moderata risultano ad alto rischio di sviluppare una forma grave di COVID-19 con conseguente aumento delle probabilità di ospedalizzazione e/o morte. Leggi il comunicato stampa di AIFA e il parere della Commissione Tecnico Scientifica sugli anticorpi monoclonali
Associazione di bamlanivimab ed etesevimab detrmina una riduzione della carica virale
21 gennaio 2021. JAMA. Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial
Tra i pazienti non ospedalizzati con malattia COVID-19 da lieve a moderata, il trattamento con bamlanivimab ed etesevimab, rispetto al placebo, ha determinato una riduzione statisticamente significativa della carica virale SARS-CoV-2 al giorno 11; non è stata osservata alcuna differenza significativa nella riduzione della carica virale mediante la monoterapia con bamlanivimab. Ulteriori studi clinici in corso si concentreranno sulla valutazione del beneficio clinico degli anticorpi neutralizzanti antispike nei pazienti con COVID-19 come endpoint primario.
Per approfondire, l'editoriale: Neutralizing Monoclonal Antibody for Mild to Moderate COVID-19
Bamlanivimab, terapia sperimentale con anticorpi monoclonali: le precisazioni di AIFA sulla richiesta di approvazione alla vendita da parte di Eli Lilly
22 dicembre 2020. AIFA ha espressamente suggerito all’azienda l’opportunità di presentare una richiesta di autorizzazione all’EMA.
Nel comunicato stampa si specifica che l'autorizzazione emergenziale concessa negli USA dalla FDA prevede un livello di evidenze scientifiche inferiore rispetto all’approvazione (completa o condizionata) effettuata da EMA.
Bamlanivimab, terapia sperimentale con anticorpi monoclonali: la Food and Drug Administration americana autorizza l'uso in emergenza
11 dicembre 2020. JAMA. An EUA for Bamlanivimab—A Monoclonal Antibody for COVID-19
L'anticorpo monoclonale sperimentale bamlanivimab (LY-CoV555) ha ottenuto un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) dalla FDA sulla base della sua associazione con una riduzione delle visite al pronto soccorso e dei ricoveri in pazienti con diagnosi di COVID-19 lieve o moderato ma ad alto rischio di progredire verso la malattia grave e/o il ricovero. Il farmaco deve essere infuso nell'arco di 1 ora in una struttura attrezzata per la gestione dell'anafilassi. Bamlanivimab non è stato utile nei pazienti ospedalizzati.
11 novembre. Leggi la nostra notizia flash
28 ottobre 2020. NEJM. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19
In uno studio di fase 2, i pazienti ambulatoriali con Covid-19 che hanno ricevuto la somministrazione per infusione di una dose di 2800 mg dell'anticorpo neutralizzante LY-CoV555 hanno avuto una riduzione maggiore rispetto al basale della carica virale, se confrontati con coloro che hanno ricevuto placebo. Inoltre il ricovero è stato meno frequente tra i pazienti trattati con anticorpi (1,6% vs 6,3%).
I ricercatori stanno cercando di sintetizzare anticorpi monoclonali specifici per SARS-CoV-2 in modo tale da impedire al virus, attraverso meccanismi d’azione diversi, di attaccarsi al recettore ACE-2 della cellula ospite.

Attualmente, alcuni trial sono già nella fase 3 della sperimentazione. 

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