3/9/2021

Le novità sui farmaci per la cura di Covid-19


Articolo IN CONTINUO AGGIORNAMENTO. Gli articoli rappresentano una selezione ben ponderata, ma non certamente esaustiva sul tema.

Per i principali farmaci utilizzati contro Covid-19 presentiamo informazioni aggiornate in ordine cronologico. Diventa così facile ricostruire il percorso delle scoperte mediante le prove di efficacia e sicurezza che si rendono a mano a mano disponibili.  


#NOVITÁ

Terapie
:
• Anakinra: riduce mortalità e ricoveri (Nature, 3 sett) + revisione sistematica e meta-analisi (9 ago)
Corticosteroidi, la revisione Cochrane (16 ago)
• Tocilizumab, EMA valuta uso di RoActemra (tocilizumab) in ricoverati con COVID-19 grave (16 ago)
• Corticosteroidi per via inalatoria: i dati del trial PRINCIPLE (10 ago)
Remdesivir, la revisione Cochrane (5 ago)
• Anticorpi monoclonali: AIFA aggiorna modalità ottimali d’uso (5 ago)
Ivermectina, la revisione Cochrane (28 lug)
• Bamlanivimab + Etesevimab efficacia contro Covid-19 (14 lug)
• Sotrovimab, anticorpo monoclonale: ok del Ministero (13 lug)
WHO, Therapeutics and COVID-19: living guideline nuova versione (6 lug)
• Tocilizumab, sarilumab e siltuximab riducono mortalità nei pazienti ricoverati (Jama, 6 lug)
Tofacitinib, studio: efficace nel ridurre rischio di morte e insufficienza respiratoria (16 giu)
• Monitoraggio anticorpi monoclonali per Covid-19: Report Aifa settimanali   


Cosa trovi in questo approfondimento:

quadratino  I farmaci per il trattamento di Covid-19 nel mondo
quadratino  Uso dei farmaci in Italia durante la pandemia
quadratino ABX464
quadratino Acalabrutinib
quadratino  Adalimumab
quadratino  Anakinra
quadratino  Anticorpi monoclonali
quadratino
  Baricitinib e tofacitinib: inibitori della Janus chinasi
quadratino
  Clorichina e idrossiclorichina
quadratino  Colchicina
quadratino Corticosteroidi
quadratino Darunavir/cobicistat
quadratino Desametasone
quadratino  Eparine a basso peso molecolare
quadratino  Favipiravir
quadratino Interferone-β-1a
quadratino Ivermectina
quadratino
  Lopinavir/Ritonavir
quadratino  Molecole 11a e 11b
quadratino  Plasma iperimmune
quadratino  Raloxifene
quadratino
Remdesivir
quadratino Ruxolitinib
quadratino
 Tocilizumab




I farmaci per il trattamento di Covid-19 nel mondo


WHO, linea guida aggiornata sulle terapie contro Covid-19

Therapeutics and COVID-19: living guideline
Questa linea guida living contiene le raccomandazioni sulle nuove terapie per il trattamento di COVID-19 e gli aggiornamenti delle raccomandazioni esistenti.
WHO, linea guida living sui farmaci per prevenire Covid-19
Drugs to prevent COVID-19: a WHO living guideline
Questa è una linea guida living, quindi le raccomandazioni qui incluse verranno aggiornate e nuove raccomandazioni saranno aggiunte sugli interventi di profilassi per COVID-19.
WHO, linea guida sulla gestione clinica non farmacologica di Covid-19
Clinical management of COVID-19 patients: living guidance
La linea guida living comprende le raccomandazioni su un ampio elenco di argomenti relativi alla gestione clinica di Covid-19. 

Per rimanere costantemente aggiornati sulle cure per la malattia da SARS-CoV-2 nel mondo:

Living mapping and living systematic review of COVID-19 studies
è il progetto dell’OMS per mappare la ricerca in corso su Covid-19 e monitorare in tempo reale qualsiasi nuova prova disponibile per il trattamento e la prevenzione della malattia da SARS-CoV-2.
In questo modo, vengono identificate velocemente lacune e carenze delle prove esistenti e si stabiliscono priorità per ottimizzare le indagini future. Attraverso il processo di revisioni sistematiche ad interim i ricercatori raccolgono continuamente e valutano criticamente tutte le prove disponibili sui risultati clinici relativi a Covid-19. Poi, utilizzando meta-analisi di rete sintetizzano i risultati disponibili e confrontano simultaneamente tutti i possibili interventi che potrebbero essere utilizzati nello stesso contesto clinico.

Data visualization: visualizzazione dei trattamenti attraverso una mappa interattiva sono identificati i trial, le tipologie di farmaci impiegati, la gravità della malattia...

Mapping of coronavirus clinical trials permette una visione sintetica delle sperimentazioni in atto.

Pharmacologic treatments for COVID-19 patients dà accesso alle comparazioni fra i diversi trattamenti, oltre che a una tabella con le caratteristiche generali di ciascun trial.

  

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Uso dei farmaci in Italia durante la pandemia

Dal Ministero le nuove linee guida per le cure domiciliari Covid-19
Una nuova circolare (26 aprile 2021) aggiorna le linee guida per le cure dei pazienti Covid a casa. Sì a paracetamolo, Fans e anticorpi monoclonali, questi ultimi se somministrati precocemente all'insorgenza dei sintomi. No ad antibiotici e idrossiclorichina e sconsigliata la telemedicina per malati cronici e persone fragili. No anche a supplementi vitaminici e integratori (ad esempio vitamine, inclusa vitamina D, lattoferrina, quercitina) e no all’eparina. Inoltre, le linee guida forniscono indicazioni su come curare bambini e adolescenti.

Monitoraggio degli anticorpi monoclonali per Covid-19 nei report settimanali di AIFA
AIFA pubblica i report settimanali del monitoraggio degli anticorpi monoclonali. Nella sezione Uso degli anticorpi monoclonali per COVID-19, AIFA raccoglie per gli anticorpi monoclonali autorizzati in via temporanea con Decreto del Ministro della salute 6 febbraio 2021 (bamlanivimab, bamlanivimab ed etesevimab e casirivimab ed imdevimab):
  • informativa per i pazienti
  • informativa per gli operatori sanitari
  • annex I - Condizioni d'uso rilasciate da EMA
  • e i risultati del monitoraggio attraverso il registro AIFA

Monitoraggio sull’uso dei farmaci in Italia durante l’epidemia COVID-19
AIFA pubblica, aggiornandolo periodicamente, il dettaglio regionale sull’Uso dei farmaci durante la pandemia. L'obiettivo è analizzare l’andamento dei consumi dei medicinali, dei farmaci iniettivi e a uso ospedaliero, nonché di quelli acquistati nelle farmacie sul territorio. 

Per rimanere costantemente aggiornati sulle sperimentazioni dei farmaci per Covid-19 in Italia:

In Italia, nell’ambito dell’emergenza COVID-19, la valutazione di tutte le sperimentazioni cliniche sui farmaci è stata affidata all’AIFA (Decreto Legge Cura Italia Art. 17). L’AIFA autorizza sperimentazioni cliniche controllate che prevedono l’utilizzo su pazienti affetti da COVID-19 di alcuni trattamenti farmacologici. Il numero delle sperimentazioni è in costante crescita. Per avere sempre una visione completa con gli ultimi aggiornamenti: consulta la pagina Sperimentazioni cliniche - COVID-19 sul sito dell'AIFA.

ISS mappa gli studi interventistici
Dall’esigenza di avere una visione globale e critica delle sperimentazioni cliniche in corso è nato il progetto dell’Istituto Superiore di Sanità, che esegue la mappatura e il monitoraggio periodico degli studi per la prevenzione e il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2. I dati raccolti vengono presentati in un’infografica che propone la situazione italiana e quella mondiale.



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ABX464: molecola con effetto antivirale e di riduzione dell'infiammazione

AIFA autorizza lo studio di fase 2/3, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di ABX464 nel trattamento dell’infiammazione e nella prevenzione dell’insufficienza respiratoria acuta associata a Covid-19 in pazienti con età ≥ 65 anni e pazienti con età ≥ 18 anni con almeno un fattore di rischio aggiuntivo che sono infetti da SARS-CoV-2 (Studio MiR-AGE) ha come obiettivo principale quello di determinare l'efficacia di ABX464 50mg nel prevenire l'insufficienza respiratoria o la morte nei pazienti in studio.
ABX464 è una piccola molecola i cui dati in vitro indicano un possibile duplice effetto antivirale e di riduzione della risposta infiammatoria aberrante.

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Acalabrutinib in aggiunta alla migliore terapia di supporto

Lo studio randomizzato di Fase II sull’efficacia e la sicurezza di Acalabrutinib in aggiunta alle migliori terapie di supporto verso le migliori terapie di supporto in soggetti ricoverati con Covid-19, di cui il promotore è Acerta Pharma BV, ha come obiettivo principale quello di valutare l'efficacia dell'aggiunta di Acalabrutinib alla migliore terapia di supporto (BSC) per il trattamento di COVID-19. Acalabrutinib è un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK). L’inibizione di Btk è associata ad una riduzione delle citochine proinfiammatorie in pazienti con neoplasie ematologiche.

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Adalimumab al test il farmaco anti-TNF per la cura del virus

1 ottobre. BMJ. Covid-19: Anti-TNF drug adalimumab to be trialled for patients in the community
Un nuovo trial avviato presso l'Università di Oxford valuterà se il farmaco adalimumab (anti-fattore di necrosi tumorale - TNF) sia efficace nel trattamento dei pazienti Covid-19 che vivono in struttura, comprese le case di cura. Lo studio AVID-CC arruolerà fino a 750 pazienti adulti provenienti da contesti assistenziali di comunità in tutto il Regno Unito, che verranno assegnati in modo casuale a ricevere adalimumab più lo standard di cura, o solo lo standard di cura, come determinato dal medico del paziente.

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Anakinra

Anakinra riduce mortalità e ricoveri tra i pazienti gravi
3 settembre. Nature. Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinase plasminogen receptor plasma levels: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial
#NOVITÁ Lo studio, pubblicato su Nature, mostra i risultati dello studio di fase III SAVE-MORE. Il trattamento precoce con anakinra ha mostrato un’efficacia notevole e una riduzione di progressione della malattia e di morte pari al 64% al giorno 28.

Anakinra e prognosi nei pazienti Covid-19 da moderati a gravi: una revisione sistematica e meta-analisi
9 agosto. The Lancet Rheumathology. Effect of anakinra on mortality in patients with COVID-19: a systematic review and patient-level meta-analysis
#NOVITÁ Anakinra può rappresentare un'opzione di terapia antinfiammatoria sicura per ridurre il rischio di mortalità nei pazienti ricoverati in ospedale con polmonite COVID-19 da moderata a grave, specialmente in presenza di segni di iperinfiammazione come concentrazioni di CRP superiori a 100 mg/L.

Efficacia di specifici inibitori dell'interleuchina per il trattamento di COVID-19
12 febbario. Systematic review and meta-analysis of anakinra, sarilumab, siltuximab and tocilizumab for COVID-19
Attraverso una revisione sistematica e una meta-analisi, gli autori valutano l'efficacia di specifici inibitori dell'interleuchina per il trattamento di COVID-19. In studi prospettici tocilizumab è stato associato a una riduzione del rischio di mortalità, ma non giunge a risultati conclusivi sull’efficacia per altri outcome. Le attuali prove sull'efficacia di anakinra, siltuximab o sarilumab nel COVID-19 sono insufficienti, ulteriori studi sono necessari per ottenere risultati conclusivi.

Anakinra: superiorità terapeutica rispetto a tocilizumab in uno studio italiano
4 febbario. The Lancet Rheumatology. Lo studio, coordinato dal team dell'ospedale San Raffaele, pubblicato su The Lancet Rheumatology mette a confronto, per la prima volta, l’efficacia di due diversi tipi di anti-infiammatori in una corte di pazienti con forme gravi di Covid-19: anakinra, inibitore dell’interleuchina IL-1 e tocilizumab e sarilumab, inibitori di IL-6.
Secondo i risultati dello studio solo anakinra ha prodotto una riduzione sostanziale della mortalità: la citochina da colpire è proprio IL-1. Lo studio dimostra anche la necessità di intervenire in modo tempestivo, dal momento che i pazienti trattati prima (quando gli indicatori dello stato infiammatorio erano più bassi) sono anche quelli che hanno avuto la prognosi migliore.

Anakinra in pazienti con polmonite COVID-19 da lieve a moderata
22 gennaio. The LancetEffect of anakinra versus usual care in adults in hospital with COVID-19 and mild-to-moderate pneumonia (CORIMUNO-ANA-1): a randomised controlled trial
I pazienti con polmonite da COVID-19 presentano un eccesso di infiammazione e aumentate concentrazioni di citochine inclusa l'interleuchina-1 (IL-1). Il trial vuol determinare se anakinra, un antagonista del recettore IL-1 umano ricombinante, possa migliorare gli outcome dei pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19 lieve o moderata. Conclusioni: Anakinra non ha migliorato gli esiti nei pazienti con polmonite COVID-19 da lieve a moderata. Sono necessari ulteriori studi per valutare l'efficacia di anakinra in altri gruppi selezionati di pazienti con COVID-19 più grave.

Una lettera di The Lancet ha suggerito che lo screening dei pazienti con Covid-19 per l’iperinfiammazione ed il successivo trattamento con farmaci immunosoppressori potrebbe migliorare la mortalità. Fra questi, Anakinra inibisce le citochine proinfiammatorie interleuchina (IL) -1α e IL-1β ed è stato usato con un certo successo nel trattamento della sindrome da attivazione macrofagica causata da varie condizioni infiammatorie e in diversi studi su pazienti con COVID-19.

King e colleghi in un articolo su Lancet del 21 maggio sostengono tale logica per il targeting dell'iperinfiammazione con Anakira in pazienti COVID-19, enfatizzando diversi aspetti del suo utilizzo, la selezione dei pazienti, il dosaggio e le misure di outcome. Infatti, nonostante sia stato dimostrato che concentrazioni di ferritina sierica e IL-6 siano altamente specifici dell'iperinfiammazione, i criteri diagnostici per individuare i pazienti da sottoporre a tale terapia sono ancora scarsamente sviluppati.

Gli autori pertanto suggeriscono un approccio pragmatico alla selezione dei pazienti basato sull'identificazione di pazienti con malattia progressiva e aumento dell'infiammazione, come il peggioramento della linfocitopenia (un marker di progressione e gravità di COVID-19) e l’aumento della proteina C-reattiva come indicativo del peggioramento dell’infiammazione.

La dose e la via di somministrazione di Anakinra è particolarmente rilevante data la sua breve emivita plasmatica, quindi possono essere prese in considerazione sia la via endovenosa che sottocutanea. Una breve emivita è utile per limitare la durata dell'azione del farmaco in caso di effetti avversi, ma devono essere evitate variazione nel dosaggio per garantire una costante e adeguata biodisponibilità e per evitare un rimbalzo dannoso dell'infiammazione. Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che la via sottocutanea potrebbe garantire un'adeguata concentrazione plasmatica con biodisponibilità variabile dall'80-95%. Gli studi fino ad ora condotti, riportano nella maggior parte dei casi endpoint differenti, quindi gli autori suggeriscono, negli studi in corso ed in quelli futuri, di raccogliere un core fondamentale di dati. 

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Anticorpi monoclonali

5 agosto. AIFA aggiorna modalità di utilizzo degli anticorpi monoclonali anti COVID-19 in base alle nuove evidenze di letteratura
 #NOVITÁ Approvazione con autorizzazione alla temporanea distribuzione dell'anticorpo sotrovimab che ha dimostrato un favorevole rapporto beneficio/rischio anche nei confronti delle principali varianti circolanti di SARS-CoV-2. Questo anticorpo si aggiunge agli altri già disponibili (bamlanivamb/etesevimab e casirivimab/imdevimab).
Inoltre, sono stati valutati i risultati dello studio clinico internazionale RECOVERY che ha mostrato il beneficio in termini di mortalità e riduzione del rischio di progressione della malattia (ricorso alla ventilazione meccanica o morte) del trattamento con casirivimab e imdevimab nei pazienti adulti ospedalizzati per COVID-19, anche in ossigenoterapia convenzionale (non ad alti flussi e non in ventilazione meccanica), e con sierologia negativa per gli anticorpi IgG anti-Spike di SARS-CoV-2. L’Agenzia ha quindi deciso di estendere il possibile utilizzo della combinazione casirivimab/imdevimab in questa sottopopolazione. Leggi il comunicato stampa di AIFA

Bamlanivimab più Etesevimab per Covid-19: i risultati di uno studio di fase 3
14 luglio. NejmBamlanivimab plus Etesevimab in Mild or Moderate Covid-19
#NOVITÁ In uno studio di fase 3 che ha coinvolto 1035 pazienti ambulatoriali ad aumentato rischio di Covid-19 grave, coloro che hanno ricevuto i due anticorpi monoclonali diretti contro SARS-CoV-2 hanno avuto una significativa riduzione della carica virale e un'incidenza significativamente inferiore di progressione verso una malattia grave, rispetto a coloro che hanno ricevuto placebo.

Sotrovimab: ok del Ministero al nuovo anticorpo monoclonale
13 luglio#NOVITÁ In seguito alle valutazioni della Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA sulle evidenze scientifiche, i profili di efficacia e di sicurezza, il Ministro della salute firma il decreto per l’autorizzazione alla temporanea distribuzione dell'anticorpo monoclonale Sotrovimab. Leggi il comunicato del Ministero della salute

Sotrovimab, anticorpo monoclonale: le raccomandazioni di EMA
21 maggio. Sotrovimab (noto anche come VIR-7831 e GSK4182136) è un anticorpo monoclonale progettato per legarsi alla proteina spike del SARS-CoV-2, riducendo la capacità del virus di penetrare nelle cellule dell'organismo. L'Agenzia ha concluso che sotrovimab può essere utilizzato per il trattamento di COVID-19 confermata in pazienti adulti e adolescenti (a partire dai 12 anni di età e di peso pari ad almeno 40 kg), che non necessitano di ossigenoterapia supplementare ma che sono a rischio di progredire verso la forma severa della malattia.
Le raccomandazioni di EMA possono ora essere utilizzate come base dei pareri nazionali sul possibile uso dell’anticorpo monoclonale prima del rilascio di un'autorizzazione all'immissione in commercio.

Bamlanivimab non più disponibile in monoterapia
19 maggio.
A seguito della pubblicazione della determina di AIFA del 7 maggio 2021: dall’8 maggio non sarà possibile la prescrizione dell’anticorpo monoclonale bamlanivimab in monoterapia. Leggi il comunicato stampa di AIFA

Anticorpo monoclonale sotrovimab (noto anche come VIR-7831 e GSK4182136): al via la revisione ciclica di EMA
7 maggio. EMA avvia la revisione ciclica dei dati sull’anticorpo monoclonale sotrovimab. Leggi il comunicato stampa di AIFA

FDA revoca l'autorizzazione all'uso di emergenza per l'anticorpo monoclonale bamlanivimab
16 aprile.Sulla base dell'analisi dei dati scientifici emergenti, in particolare dell'aumento delle varianti virali SARS-CoV-2 resistenti al solo bamlanivimab, con conseguente aumento del rischio di fallimento del trattamento, l'FDA ha stabilito che i benefici noti e potenziali di bamlanivimab, se somministrato da solo, non superano i rischi noti e potenziali per l'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA). Pertanto, l'Agenzia ha stabilito che i criteri per il rilascio dell'autorizzazione non sono più soddisfatti e ha revocato l'EUA. Leggi il comunicato dell'FDA

EMA esamina i dati sull'uso dell'anticorpo monoclonale VIR-7831
15 aprile
.L'EMA sta esaminando i dati disponibili sull'uso dell'anticorpo monoclonale VIR-7831 che agisce contro il SARS-CoV-2. La revisione riguarderà anche i dati di uno studio che ha messo a confronto VIR-7831 e placebo nei pazienti con COVID-19 da lieve a moderata ad alto rischio di progredire verso la forma più grave della malattia. I risultati preliminari indicano che, rispetto al placebo, VIR-7831 ha ridotto dell'85% il rischio di ricovero in ospedale per più di 24 ore o il rischio di morte. Leggi il comunicato stampa di AIFA

26 marzo. EMA, regdanvimab opzione terapeutica per il trattamento di COVID-19
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha completato la revisione sull’uso dell’anticorpo monoclonale regdanvimab (CT-P59) per il trattamento di pazienti affetti da COVID-19.
Le raccomandazioni dell’EMA fanno seguito alla revisione dei dati di uno studio in corso sugli effetti di regdanvimab in pazienti ambulatoriali adulti con sintomi da lievi a moderati, che non hanno bisogno di ossigeno supplementare. I risultati della prima parte dello studio indicano che regdanvimab può diminuire il tasso di ospedalizzazione. Tuttavia, tali risultati non sono stati sufficientemente solidi da permettere di trarre conclusioni definitive circa i benefici del medicinale in questo momento. In termini di sicurezza, gli effetti indesiderati segnalati sono stati per la maggior parte lievi o moderati. Non si possono escludere reazioni correlate all'infusione (comprese reazioni allergiche) e gli operatori sanitari devono monitorare i pazienti per l’eventuale insorgenza di tali reazioni.
Nonostante le incertezze, il CHMP ha concluso che regdanvimab può essere considerato un'opzione terapeutica per i pazienti ad alto rischio di progressione verso COVID-19 severa, sulla base di una ragionevole probabilità che il medicinale possa apportare benefici clinici e di una bassa probabilità che possa arrecare un danno. Leggi il comunicato stampa di AIFA
11 marzo. EMA avvia la revisione ciclica degli anticorpi bamlanivimab/etesemivab contro COVID-19
Al via la revisione ciclica del Comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA sui dati degli anticorpi bamlanivimab ed etesemivab, sviluppati da Eli Lilly, da usare in associazione per il trattamento di COVID-19. Leggi il comunicato stampa di AIFA

EMA: raccomandazioni sull'uso dell’associazione di anticorpi (bamlanivimab / etesevimab)
5 marzo.
L'Agenzia ha concluso che bamlanivimab ed etesevimab possono essere utilizzati in associazione per il trattamento di COVID-19 confermata in pazienti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che sono ad alto rischio di progredire verso la forma severa della malattia. L'Agenzia ha altresì esaminato l'uso di bamlanivimab da solo e ha concluso che, nonostante le incertezze circa i benefici della monoterapia, può essere considerato un'opzione terapeutica. Leggi il comunicato stampa di AIFA

Regdanvimab (noto anche come CT-P59): al via la revisione + revisione ciclica di EMA
2 marzo. Per supportare le autorità nazionali nella decisione in merito all'uso dell'anticorpo monoclonale regdanvimab (CT-P59) per il trattamento di COVID-19, EMA effettua una revisione parallela alla rolling review. La revisione di un’eventuale domanda di autorizzazione se i dati sull'efficacia, la sicurezza e la qualità saranno sufficienti. Leggi il comunicato stampa di AIFA

EMA: raccomandazioni sull'uso dell’associazione di anticorpi REGN-COV2 (casirivimab/imdevimab)
26 febbraio. L’associazione nota anche come REGN-COV2 degli anticorpi monoclonali casirivimab e imdevimab può essere utilizzata per il trattamento di COVID-19 in pazienti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che sono ad alto rischio di progredire verso la forma severa della malattia.
Il medicinale è somministrato via flebo e sono disponibili le condizioni d'uso proposte.
Le raccomandazioni dell’EMA fanno seguito alla revisione dei dati, compresi quelli di qualità e uno studio che ha esaminato gli effetti dell’associazione in pazienti ambulatoriali affetti da COVID-19 che non hanno bisogno di ossigenoterapia supplementare. I risultati preliminari indicano che tale associazione ha ridotto la carica virale (quantità di virus presente nella parte profonda del naso e della gola) in misura maggiore rispetto al placebo, con conseguente diminuzione delle visite mediche correlate a COVID-19.
Prosegue parallelamente la revisione ciclica (rolling review) dell’associazione di anticorpi casirivimab e imdevimab. Leggi il comunicato stampa di AIFA

24 febbraio. EMA avvia la revisione ciclica sull'uso dell'anticorpo monoclonale regdanvimab (noto anche come CT-P59), sviluppato da Celltrion. Regdanvimab è progettato per legarsi alla proteina spike del SARS-CoV-2, riducendone la capacità di penetrare nelle cellule dell'organismo. La decisione si basa sui risultati preliminari di uno studio in corso che sta valutando la capacità del medicinale di curare COVID-19. Tuttavia, l'EMA non ha ancora valutato la serie completa di dati ed è prematuro trarre conclusioni sul rapporto benefici/rischi di regdanvimab. Leggi il comunicato stampa di AIFA

FDA concede autorizzazione all'uso di emergenza per bamlanivimab/etesevimab
9 febbraio. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Monoclonal Antibodies for Treatment of COVID-19
La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha rilasciato un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) per bamlanivimab ed etesevimab somministrati insieme per il trattamento di COVID-19 da lieve a moderato in pazienti adulti e pediatrici (di età pari o superiore a 12 anni che pesano almeno 40 chilogrammi) positivi per SARS-CoV-2 e che sono ad alto rischio di progressione verso COVID-19 grave. L'uso autorizzato include il trattamento per coloro che hanno 65 anni o più o che hanno determinate condizioni mediche croniche.

EMA, al via le rolling review su casirivimab/imdevimab e bamlanivimab/etesevimab
5 febbraio. Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha avviato la revisione dei dati disponibili sull’uso degli anticorpi monoclonali casirivimab, imdevimab, bamlanivimab ed etesevimab per il trattamento di pazienti affetti da COVID-19 che non richiedono supplementazione di ossigeno e che sono ad elevato rischio di progressione verso la forma severa di COVID-19. Il comitato condurrà due revisioni distinte, una per l’associazione casirivimab/imdevimab e l’altra per bamlanivimab/etesevimab.
Casirivimab, imdevimab, bamlanivimab ed etesevimab sono anticorpi monoclonali che agiscono contro COVID-19. Un anticorpo monoclonale è un anticorpo (un tipo di proteina) progettato per riconoscere e legarsi ad una struttura specifica (chiamata antigene).
I quattro anticorpi sono progettati per legarsi alla proteina spike di SARS-CoV-2 in siti diversi. Legandosi alla proteina spike, impediscono al virus di penetrare nelle cellule dell'organismo. Gli anticorpi si legano a diverse parti della proteina e il loro utilizzo in associazione (casirivimab con imdevimab e bamlanivimab con etesevimab) può avere un effetto maggiore rispetto all'uso in monoterapia.

AIFA: il parere della Commissione Tecnico Scientifica di AIFA sugli anticorpi monoclonali
5 febbraio. La CTS, pur considerando l’immaturità dei dati e la conseguente incertezza rispetto all’entità del beneficio offerto da tali farmaci, ritiene, a maggioranza, che in via straordinaria e in considerazione della situazione di emergenza, possa essere opportuno offrire comunque un’opzione terapeutica ai soggetti non ospedalizzati che, pur avendo una malattia lieve/moderata risultano ad alto rischio di sviluppare una forma grave di COVID-19 con conseguente aumento delle probabilità di ospedalizzazione e/o morte. Leggi il comunicato stampa di AIFA e il parere della Commissione Tecnico Scientifica sugli anticorpi monoclonali

Associazione di bamlanivimab ed etesevimab detrmina una riduzione della carica virale
21 GENNAIO. JAMAEffect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial
Tra i pazienti non ospedalizzati con malattia COVID-19 da lieve a moderata, il trattamento con bamlanivimab ed etesevimab, rispetto al placebo, ha determinato una riduzione statisticamente significativa della carica virale SARS-CoV-2 al giorno 11; non è stata osservata alcuna differenza significativa nella riduzione della carica virale mediante la monoterapia con bamlanivimab. Ulteriori studi clinici in corso si concentreranno sulla valutazione del beneficio clinico degli anticorpi neutralizzanti antispike nei pazienti con COVID-19 come endpoint primario.
Per approfondire, l'editoriale: Neutralizing Monoclonal Antibody for Mild to Moderate COVID-19
Bamlanivimab, terapia sperimentale con anticorpi monoclonali: le precisazioni di AIFA sulla richiesta di approvazione alla vendita da parte di Eli Lilly
22 dicembre. AIFA ha espressamente suggerito all’azienda l’opportunità di presentare una richiesta di autorizzazione all’EMA.
Nel comunicato stampa si specifica che l'autorizzazione emergenziale concessa negli USA dalla FDA prevede un livello di evidenze scientifiche inferiore rispetto all’approvazione (completa o condizionata) effettuata da EMA.

Bamlanivimab, terapia sperimentale con anticorpi monoclonali: la Food and Drug Administration americana autorizza l'uso in emergenza
11 dicembre. JAMA. An EUA for Bamlanivimab—A Monoclonal Antibody for COVID-19
L'anticorpo monoclonale sperimentale bamlanivimab (LY-CoV555) ha ottenuto un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) dalla FDA sulla base della sua associazione con una riduzione delle visite al pronto soccorso e dei ricoveri in pazienti con diagnosi di COVID-19 lieve o moderato ma ad alto rischio di progredire verso la malattia grave e/o il ricovero. Il farmaco deve essere infuso nell'arco di 1 ora in una struttura attrezzata per la gestione dell'anafilassi. Bamlanivimab non è stato utile nei pazienti ospedalizzati.
11 novembre. Leggi la nostra notizia flash
28 ottobre. NEJM. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19
In uno studio di fase 2, i pazienti ambulatoriali con Covid-19 che hanno ricevuto la somministrazione per infusione di una dose di 2800 mg dell'anticorpo neutralizzante LY-CoV555 hanno avuto una riduzione maggiore rispetto al basale della carica virale, se confrontati con coloro che hanno ricevuto placebo. Inoltre il ricovero è stato meno frequente tra i pazienti trattati con anticorpi (1,6% vs 6,3%).

I ricercatori stanno cercando di sintetizzare anticorpi monoclonali specifici per SARS-CoV-2 in modo tale da impedire al virus, attraverso meccanismi d’azione diversi, di attaccarsi al recettore ACE-2 della cellula ospite.

Attualmente, alcuni trial sono già nella fase 3 della sperimentazione. 
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Baricitinib e tofacitinib: inibitori della Janus chinasi

Tofacitinib ha ridotto il rischio di morte o insufficienza respiratoria in uno studio su pazienti ricoverati
16 giugno 2021. Nejm. Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia
#NOVITÁ Studio condotto su un totale di 289 pazienti randomizzati in 15 centri del Brasile. Complessivamente, l'89,3% dei pazienti ha ricevuto glucocorticoidi durante il ricovero. L'incidenza cumulativa di morte o insufficienza respiratoria fino al giorno 28 è stata del 18,1% nel gruppo tofacitinib e del 29,0% nel gruppo placebo (rapporto di rischio, 0,63; intervallo di confidenza al 95% [CI], da 0,41 a 0,97; P=0,04). La morte per qualsiasi causa fino al giorno 28 si è verificata nel 2,8% dei pazienti del gruppo tofacitinib e nel 5,5% di quelli del gruppo placebo (rapporto di rischio, 0,49; IC 95%, 0,15-1,63). Eventi avversi gravi si sono verificati in 20 pazienti (14,1%) nel gruppo tofacitinib e in 17 (12,0%) nel gruppo placebo. Tra i pazienti ricoverati con polmonite da Covid-19, tofacitinib ha ridotto il rischio di morte o insufficienza respiratoria fino al giorno 28 rispetto al placebo. (Studio finanziato da Pfizer; STOP-COVID ClinicalTrials.gov: NCT04469114)
EMA valuta uso di Olumiant (baricitinib) in pazienti ricoverati che necessitano ossigenoterapia supplementare
29 aprile 2021. Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA condurrà una valutazione accelerata dei dati presentati dall’azienda che commercializza Olumiant, compresi i risultati provenienti da due studi randomizzati di grandi dimensioni in pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19. Leggi il comunicato stampa di AIFA

Ottobre 2020J InfectBeneficial impact of Baricitinib in COVID-19 moderate pneumonia; multicentre study
Studio multicentrico osservazionale, retrospettivo e longitudinale, condotto in 7 ospedali italiani, in pazienti ricoverati con polmonite moderata da COVID-19, per valutare l'efficacia e la sicurezza del trattamento di 2 settimane di baricitinib combinato con antivirali (lopinavir/ritonavir) rispetto alla terapia standard che era idrossiclorochina e lopinavir/ritonavir.
Risultati:
  • baricitinib, un anti-JAK1 / JAK2, riduce il rilascio di citochine e l'ingresso di SARS-CoV-2
  • in uno studio multicentrico retrospettivo riduce il tasso di mortalità per COVID-19
  • riduce i ricoveri in terapia intensiva di polmonite COVID-19
  • riduce il carico virale SARS-CoV-2 rilevato dal tampone nasofaringeo
  • utilizzato per 2 settimane non è stato associato a eventi avversi gravi
In conclusione, affermano gli autori, baricitinib è una terapia promettente e sicura nei pazienti con polmonite moderata da COVID-19. È necessario uno studio clinico randomizzato per confermare i risultati.
Un articolo pubblicato da Richardson et al. su The Lancet Infectious Disease suggerisce il Baricitinib come un potenziale trattamento per la malattia respiratoria acuta da Covid-19. Il Baricitinib è un inibitore delle Janus Chinasi (enzimi coinvolti nella trasduzione del segnale mediato da citochine) autorizzato in Italia per il trattamento dell’artrite reumatoide.
Il farmaco agisce su uno dei regolatori noti dell'endocitosi è la proteina chinasi 1 associata ad AP2 (AAK1). L’interruzione dell’attività di AAK1 potrebbe, a sua volta, interrompere il passaggio del virus nelle cellule e anche l'assemblaggio intracellulare di particelle virali. Il Baricitinib è in grado di legare anche la chinasi associata alla ciclina G, un altro regolatore dell'endocitosi. Pertanto, può essere utile sia per ridurre la risposta infiammatoria che per ridurre l'endocitosi virale.

BREATH trial

Tra gli studi autorizzati da AIFA il 28 luglio 2020 vi è lo studio A proof-of concept study of the use of Janus Kinase 1 and 2 Inhibitor, Baricitinib, in the treatment of COVID-19-related pneumonia: a two-step phase II clinical trial. Baricitinib for coRona virus pnEumonia: a THerapeutic trial (BREATH trial), di cui il promotore è la Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo (Pavia), ha come obiettivo quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di Baricitinib nel trattamento dei pazienti con polmonite nel contesto di COVID-19. In particolare, il paziente viene considerato come responsivo in assenza di un’alterazione moderata o severa dell’ossigenazione (misurata con il rapporto tra la pressione parziale di ossigeno (PaO2) e la frazione di ossigeno inspirato (FiO2) all’emogasanalisi arteriosa) ed in mancanza di morte, sulla base dell’evento che si verificherà per primo, entro 8 giorni dall’arruolamento.

Baricivid-19 study

Il 22 aprile l’AIFA autorizza il trial clinico BARICIVID-19 STUDY: MultiCentre, randomised, Phase IIa clinical trial evaluating efficacy and tolerability of Baricitinib as add-on treatment of in-patients with COVID-19 compared to standard therapy. 

L’obiettivo primario è quello di valutare l’efficacia di Baricitinib nel ridurre il numero di pazienti che richiedono ventilazione invasiva dopo 7 e 14 giorni di trattamento.
Quelli secondari sono, valutare: 
  • il tasso di mortalità dopo 14 e 28 giorni dalla randomizzazione
  • il tempo di ventilazione meccanica invasiva (giorni)
  • il tempo di indipendenza dalla ventilazione meccanica non invasiva (giorni)
  • il tempo di indipendenza dall'ossigenoterapia (giorni); il tempo di miglioramento dell'ossigenazione per almeno 48 ore (giorni)
  • la durata della degenza ospedaliera (giorni)
  • la durata del soggiorno in terapia intensiva (giorni)
  • la risposta strumentale (ecografia polmonare)
  • la descrizione della tossicità di Baricitinib.
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Idrossiclorochina

Revisione sistematica sulla efficacia e sicurezza di clorochina e idrossiclorochina
Cochrane. 12 febbario. Chloroquine or hydroxychloroquine for prevention and treatment of COVID‐19
La clorochina o l'idrossiclorochina sono utili nel trattamento di persone con COVID ‐ 19 o nella prevenzione dell'infezione in persone che sono state esposte al virus?
Messaggi chiave
  • L'idrossiclorochina non riduce i decessi per COVID-19 e probabilmente non riduce il numero di persone che necessitano di ventilazione meccanica
  • L'idrossiclorochina ha causato più effetti indesiderati rispetto a un trattamento con placebo, sebbene non sembra aumentare il rischio di effetti indesiderati gravi e dannosi

22 dicembre. AIFA aggiorna la scheda relativa all'utilizzo di idrossiclorochina per la terapia dei pazienti affetti da COVID-19.

30 novembre. EMA ha avviato da maggio scorso una revisione di tutti i dati disponibili che hanno confermato un collegamento tra l'uso di clorichina e idrossiclorichina e il rischio di disturbi psichiatrici e comportamento suicidario. La clorochina e l'idrossiclorochina sono autorizzate nell'UE per il trattamento di alcune malattie autoimmuni, come l'artrite reumatoide e il lupus, nonché per la profilassi e il trattamento della malaria. Non sono autorizzati per il trattamento di Covid-19, ma entrambi i medicinali sono stati utilizzati come trattamento off-label in pazienti con questa malattia. Tuttavia, la clorochina e l'idrossiclorochina "non hanno mostrato alcun effetto benefico nel trattamento di Covid-19 in ampi studi clinici randomizzati", sottolinea l'Ema. La revisione ha confermato la possibilità di disturbi psichiatrici, talvolta anche gravi, sia in pazienti esenti che in quelli già affeti da problemi di salute mentale.

26 novembre. AIFA aggiorna la scheda Idrossiclorichina nella terapia dei pazienti adulti con Covid
AIFA conferma la sospensione dell’autorizzazione all’utilizzo off-label dell’idrossiclorochina sia per l’uso terapeutico (ospedaliero e territoriale) sia per l’uso profilattico, sulla base delle evidenze che si sono progressivamente accumulate e che dimostrano la completa mancanza di efficacia a fronte di un aumento di eventi avversi. L’utilizzo nei pazienti non gravi e nelle fasi iniziali della malattia può essere consentito solo nell’ambito di studi clinici randomizzati, in quanto al momento le evidenze, seppur tendenzialmente negative, sono ancora limitate.
24 novembre. NEJMA Cluster-Randomized Trial of Hydroxychloroquine for Prevention of Covid-19
In uno studio che ha coinvolto contatti asintomatici di pazienti con Covid-19 confermato dai test PCR in Spagna, gli autori hanno confrontato l'uso dell'idrossiclorochina con le cure usuali. La terapia post-esposizione con idrossiclorochina non ha prevenuto l'infezione da SARS-CoV-2 o il Covid-19 sintomatico in soggetti sani.

5 novembre: The LancetEffect of pre-exposure use of hydroxychloroquine on COVID-19 mortality: a population-based cohort study in patients with rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus using the OpenSAFELY platform
Gli autori sottolineano di non aver trovato prove di una differenza nella mortalità da COVID-19 tra le persone che hanno ricevuto idrossiclorochina per il trattamento della malattia reumatologica prima dell'epidemia di COVID-19 in Inghilterra. Pertanto, è consigliato il completamento di studi randomizzati che indagano l'uso profilattico pre-esposizione dell'idrossiclorochina per la prevenzione di esiti gravi da COVID-19.
Per approfondire: Hydroxychloroquine in the prevention of COVID-19 mortality

16 ottobre. Scheda informativa SIF Clorochina/idrossiclorochina per prevenzione o trattamento di COVID-19
A cura della Società Italiana di Farmacologia. Interessante l'immagine riferita alla "Cronologia dello sviluppo e dell’utilizzo clinico di clorochina/idrossiclorochina" e l'indicazione delle "potenziali interazioni farmacologiche".

15 ottobre. WHO Solidarity trial consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interim WHO SOLIDARITY trial results
I risultati provvisori del Solidarity Therapeutics Trial, coordinato dall'Organizzazione mondiale della sanità, indicano che i regimi di remdesivir, idrossiclorochina, lopinavir / ritonavir e interferone sembrano avere scarso o nessun effetto sulla mortalità a 28 giorni o sul decorso ospedaliero di COVID-19 tra i pazienti ricoverati.

8 ottobre. NEJM. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19
Tra i 4716 pazienti adulti ospedalizzati con Covid-19 nel Regno Unito, quelli trattati con idrossiclorochina non hanno avuto un'incidenza di decessi a 28 giorni inferiore a quelli che hanno ricevuto le cure standard.
30 settembre. JAMAEfficacy and Safety of Hydroxychloroquine vs Placebo for Pre-exposure SARS-CoV-2 Prophylaxis Among Health Care Workers. A Randomized Clinical Trial
Può l'idrossiclorochina, 600 mg al giorno, ridurre la trasmissione di SARS-CoV-2 come profilassi pre-esposizione per gli operatori sanitari ospedalieri?
In questo studio clinico randomizzato, sebbene interrotto anticipatamente, non vi è stato alcun beneficio clinico nella somministrazione di idrossiclorochina quotidianamente per 8 settimane come profilassi pre-esposizione negli operatori sanitari ospedalieri esposti a pazienti infetti.
25 agosto. Eur J Internal Med. Use of hydroxychloroquine in hospitalised COVID-19 patients is associated with reduced mortality: Findings from the observational multicentre Italian CORIST study
L'idrossiclorochina riduce la mortalità intraospedaliera da Covid-19. Studio osservazionale multicentrico su 3.451 pazienti ricoverati in 33 ospedali italiani.
18 agosto. J Med Virol. Hydroxychloroquine for treatment of non-severe COVID-19 patients; systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials
L'incapacità dell'idrossiclorochina di favorire clearance virale o benefici clinici supera il suo effetto protettivo nei pazienti COVID-19 non gravi.
Update del 22 luglio 2020. L’AIFA conferma la sospensione dell’uso dell’idrossiclorochina, da sola o in associazione ad altri farmaci, al di fuori degli studi clinici. Per analogia tale disposizione si intende applicata anche alla clorochina. Al di fuori delle osservazioni in vitro, le evidenze disponibili non consentono di definire il ruolo di idrossiclorochina nella profilassi dell’infezione da SARS-CoV-2. Si conferma quindi che l’uso profilattico deve essere considerato esclusivamente nell’ambito di studi clinici.

Scheda AIFA relative all’utilizzo di idrossiclorochina
3 giugno. L'Oms ha deciso di riprendere la sperimentazione sull'idrossicolorochina nell'ambito del progetto Solidarity trial dopo la sospensione decisa la scorsa settimana a seguito delle risultanze di uno studio apparso su The Lancet (22 maggio) e commentato qui sotto, che avanzava dubbi sui rischi di un aumento di mortalità.

Una decisione, quella della sospensione, ha spiegato il Dg dell'Oms Tedros Adhanom Ghebreyesus, presa a titolo precauzionale durante la revisione dei dati sulla sicurezza. Una verifica che il comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati del Solidarity trial ha effettuato esaminando i dati disponibili sulla mortalità, concludendo che non ci sono motivi per modificare il protocollo originale del trial. Il gruppo esecutivo dell'Oms, ricevuta questa raccomandazione, ha stabilito quindi il proseguimento di tutti i bracci della sperimentazione, compreso quello con l'idrossiclorochina.

Nei giorni successivi alla pubblicazione dell'articolo su The Lancet, diversi scienziati hanno espresso scetticismo sulla metodologia dello studio e sui dati su cui si basava. In una lettera aperta all'editor un gruppo di ricercatori ha chiesto all'Organizzazione mondiale della sanità di effettuare una convalida indipendente dell'analisi e alla rivista di fare una revisione paritaria dello studio.
Nella sua ritrattazione, The Lancet ha affermato che a seguito di importanti questioni scientifiche emerse sui dati riportati nell'articolo è in corso un controllo indipendente dei dati.

Leggi il nostro approfondimento: Clorochina e idrossiclorochina per il trattamento di Covid-19: Lancet ritira lo studio, l'OMS prima sospende poi riprende i trial

29 maggio. L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) già in data 23 aprile 2020 pubblicava sul suo sito la comunicazione dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) che richiamava l’attenzione sul rischio di gravi effetti indesiderati da utilizzo di clorochina e idrossiclorochina per il trattamento di pazienti con COVID-19, come disturbi del ritmo cardiaco, che possono essere aggravati se il trattamento è combinato con altri medicinali, come l'antibiotico azitromicina. 

A seguito della decisione dell'OMS di sospendere i trial, anche l'AIFA, in attesa di ottenere prove più solide dagli studi clinici in corso in Italia e in altri paesi, sospende l'autorizzazione all'utilizzo della idrossiclorochina per il trattamento di covid-19 al di fuori degli studi clinici autorizzati (leggi comunicato) e della clorichina (leggi comunicato). Per ulteriori info leggi la scheda AIFA su idrossiclorichina e clorichina con una revisione critica delle ultime evidenze di letteratura (aggiornata al 29 maggio).

22 maggio. The Lancet
L'idrossiclorochina o la clorochina, spesso in combinazione con un macrolide di seconda generazione, sono state ampiamente utilizzate per il trattamento di COVID-19, nonostante non vi siano prove conclusive del loro beneficio. I ricercatori hanno effettuato un'analisi internazionale multicentrica dell'uso dell'idrossiclorochina o della clorochina con o senza macrolidi (azitromicina e claritromicina che sono antibiotici con effetti immunomodulatori e antinfiammatori) per il trattamento di COVID-19.

Lo studio comprendeva dati provenienti da 671 ospedali in sei continenti. Sono stati inclusi pazienti ricoverati in ospedale tra il 20 dicembre 2019 e il 14 aprile 2020, con risultati positivi in laboratorio per SARS-CoV-2. I pazienti che hanno ricevuto uno dei trattamenti di interesse entro 48 ore dalla diagnosi sono stati inclusi in uno dei quattro gruppi di trattamento (clorochina da sola, clorochina con un macrolide, idrossiclorochina da sola o idrossiclorochina con un macrolide) e i pazienti che non hanno ricevuto nessuno di questi trattamenti hanno formato il gruppo di controllo. Complessivamente i dati riguardavano 96.032 pazienti (età media di 53.8 anni e per 46.3% donne) con COVID-19 sono stati ricoverati in ospedale durante il periodo di studio e hanno soddisfatto i criteri di inclusione.

I risultati di questa grande analisi multicentrica di tipo osservazionale, hanno mostrato che ciascuno dei regimi farmacologici presi in esame (clorochina o idrossiclorochina da sole o in combinazione con un macrolide), erano associati a un aumento del rischio di insorgenza (clinicamente significativa) di aritmie ventricolari e aumento del rischio di morte intraospedaliera.
Tale risultato risultava associato alla tossicità cardiovascolare della clorochina e idrossiclorochina, in particolare a causa della loro relazione nota con l'instabilità elettrica caratterizzata dal prolungamento dell'intervallo QT (l'intervallo esprime il tempo necessario al miocardio ventricolare per depolarizzarsi e ripolarizzarsi). Tale propensione è maggiore in soggetti con problemi cardiovascolari e lesioni cardiache.
Trattandosi di uno studio osservazionale, gli autori mettono in evidenza la presenza di numerosi bias. Tuttavia i risultati suggeriscono che questi regimi farmacologici non devono essere usati al di fuori degli studi clinici e necessitano di una conferma “urgente” da parte di studi clinici randomizzati.
7 maggio. NEJM. Interessanti anche i risultati dello studio sull’efficacia dell’idrossiclorochina nel trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2 Observational Study of Hydroxychloroquine in Covid-19 pubblicati il 7 maggio 2020 sul NEJM.

Come per altri farmaci, anche in questo caso la condizione di emergenza ha fatto sì che le aminochinoline clorochina e l’idrossiclorochina, ampiamente utilizzate nel trattamento della malaria e delle malattie reumatiche, siano state suggerite come trattamenti efficaci per la malattia di coronavirus 2019 sulla base di effetti sia antinfiammatori che antivirali.
Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration ha rilasciato un'autorizzazione consentendone la somministrazione in pazienti con Covid-19 non arruolati in altri studi clinici. 

L’end point primario dello studio è esaminare se l’utilizzo di idrossiclorochina riduca il ricorso alla ventilazione meccanica o la mortalità in pazienti affetti da infezione da SARS-CoV-2.
In questo studio sono stati osservati 1.376 pazienti per un periodo mediano di 22,5 giorni; 811 pazienti (58,9%) hanno ricevuto idrossiclorochina (600 mg per due il 1° giorno e poi 400 mg al giorno per una mediana di 5 giorni).

Complessivamente, 346 pazienti (25,1%) hanno avuto un evento end point primario (180 pazienti sono stati intubati, di cui 66 successivamente sono deceduti e 166 sono deceduti senza intubazione). L’analisi, che ha coinvolto un ampio campione di pazienti ricoverati, non ha mostrato alcuna associazione significativa tra l'uso di idrossiclorochina e intubazione o morte (hazard ratio 1,04, intervallo di confidenza al 95%, da 0,82 a 1,32).

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Colchicina nel trattamento di Covid-19

Pubblicato lo studio prospettico, randomizzato, multicentrico, condotto in Grecia, dal titolo Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019.

Lo studio ha come obiettivo principale quello di valutare il potenziale utilizzo della colchicina nel trattamento dei pazienti ricoverati con Covid-19. La colchicina è un farmaco utilizzato prevalentemente per il trattamento della gotta, ma sembra essere utile in svariate patologie flogistiche.
In questo studio clinico randomizzato 1:1, i pazienti hanno ricevuto un trattamento medico secondo i protocolli locali (gruppo di controllo), come stabilito dal National Public Health Organization e in base alle linee guida dell’ European Centre for Disease Prevention and Control, oppure la colchicina in aggiunta alla terapia medica (gruppo d’intervento).

Il reclutamento dei pazienti, iniziato il 3 aprile 2020 ed è terminato il 27 Aprile 2020, è avvenuto presso 16 strutture ospedaliere. Sono stati ritenuti eleggibili i pazienti adulti ospedalizzati con diagnosi di infezione da SARS-CoV-2, confermata con reazione a catena della polimerasi inversa. I pazienti erano considerati ammissibili se avevano una temperatura corporea di 37,5°C o superiore e se presentavano 2 o più dei seguenti criteri di inclusione: presenza di tosse sostenuta, mal di gola prolungato, anosmia e/o ageusia, affaticamento e/o stanchezza e pressione parziale dell'ossigeno arterioso inferiore a 95 mm Hg in aria. I criteri di esclusione includevano gravidanza o allattamento, ipersensibilità nota alla colchicina, insufficienza epatica nota, velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 20 ml / min / 1,73 m2, prolungamento dell’intervallo QT o quadro clinico indicante che il supporto ventilatorio sarebbe stato inevitabile nelle successive 24 ore per presenza di uno stato respiratorio in rapido declino. Sono stati arruolati un totale di 105 pazienti di cui 50 (47,6%) randomizzati nel gruppo di controllo e 55 (52,4%) nel gruppo che prevedeva il trattamento con colchicina. L’età mediana era di 64 anni e il 58,1 era di genere maschile.

Il 14,0% dei pazienti appartenenti al gruppo di controllo, rispetto all'1,8% nel gruppo colchicina, hanno richiesto un supporto respiratorio meccanico invasivo o non invasivo o hanno presentato altre complicanze durante il decorso clinico. Il tempo medio di sopravvivenza senza l’intercorrenza di eventi è stato di 18,6 (0,83) giorni nel gruppo di controllo contro 20,7 (0,31) nel gruppo colchicina. Gli eventi avversi sono stati simili nei 2 gruppi, ad eccezione della diarrea, che era più frequente con il gruppo colchicina (45,5%) rispetto al gruppo di controllo (18,0%). I parametri ematologici, compresi i leucociti e la conta piastrinica, erano complessivamente simili nei 2 gruppi sia al basale che durante il ricovero, sebbene un minor numero di pazienti nel gruppo colchicina rispetto al gruppo di controllo presentava linfocitopenia.

Gli autori concludono che i partecipanti che hanno ricevuto la colchicina hanno presentato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo, sebbene la differenza osservata fosse basata su uno stretto margine di significato clinico e pertanto questi risultati devono essere interpretati con cautela.

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Corticosteroidi nei casi di Covid-19

16 agosto. Cochrane. #NOVITÁ Systemic corticosteroids for the treatment of COVID-19
La review si basa su 42 studi in corso e 16 completati che non hanno pubblicato i loro risultati e sarà aggiornata appena ci saranno nuove prove.
• I corticosteroidi somministrati per via orale o per iniezione (sistemica) sono probabilmente trattamenti efficaci per le persone ricoverate in ospedale con COVID-19. Non è ancora noto se causino effetti indesiderati.
• Non si sa ancora quale corticosteroide sistemico sia il più efficace e non sono state trovate evidenze in persone senza sintomi o con COVID-19 lieve che non siano state ricoverate in ospedale.
L'uso di corticosteroidi per via inalatoria nella fase iniziale di COVID-19
10 agosto. The Lancet. Inhaled budesonide for COVID-19 in people at high risk of complications in the community in the UK (PRINCIPLE): a randomised, controlled, open-label, adaptive platform trial
 #NOVITÁ Una nuova analisi dello studio PRINCIPLE di Ly-Mee Yu e colleghi riportata su The Lancet fornisce i dati del più grande studio sull'uso di corticosteroidi per via inalatoria nella fase iniziale di COVID-19. 833 partecipanti hanno ricevuto budesonide per via inalatoria più cure abituali e 1126 hanno ricevuto solo cure standard. L'età media era 64,2 anni (DS 7,6), 1805 (92%) dei 1959 partecipanti erano bianchi, 1015 (52%) erano donne e 1581 (81%) avevano comorbilità. L'esito primario dello studio all'inizio era il ricovero ospedaliero o il decesso, ma è stato modificato a causa dei tassi di ricovero ospedaliero nel Regno Unito inferiori al previsto. Il tempo per il recupero auto-riferito è stato aggiunto come esito co-primario, ma esso rappresenta anche un limite dello studio.
I risultati hanno mostrato che l'uso di corticosteroidi per via inalatoria all'inizio della malattia in pazienti di età pari o superiore a 65 anni e in quelli di età pari o superiore a 50 anni con comorbilità ha ridotto il tempo per il recupero auto-riferito di 2,94 giorni (mediana), con un tempo stimato di 11,8 giorni nel gruppo budesonide rispetto a 14,7 giorni nel gruppo con cure standard. Il ricovero ospedaliero o l'esito della morte non hanno raggiunto la soglia prestabilita.
Rimangono interrogativi sulla risposta alle dosi e sui meccanismi di effetto dei corticosteroidi per via inalatoria nel ridurre il tempo per il recupero auto-riferito: nel gruppo di pazienti con malattia meno grave, lo studio RECOVERY ha mostrato che l'uso di steroidi sistemici sembrava avere esiti peggiori rispetto a placebo, tuttavia la dose di corticosteroidi per via inalatoria nello studio PRINCIPLE è sufficientemente elevata da avere un assorbimento sistemico. Sarà utile un follow-up a più lungo termine che chiarisca gli effetti sul decorso della malattia, in particolare sulla morbilità persistente dopo COVID-19.

Dati insufficienti sull’uso di corticosteroidi per inalazione per il trattamento di COVID-19
27 maggio.Sono necessarie maggiori evidenze dalle sperimentazioni cliniche per stabilire i benefici dei corticosteroidi per inalazione in pazienti affetti da COVID-19, medicinali impiegati solitamente per trattare condizioni infiammatorie dei polmoni quali asma e malattia polmonare ostruttiva cronica. Leggi il comunicato stampa di AIFA

6 ottobre. L'AIFA Agenzia italiana del farmaco rende disponibile la scheda relativa all’utilizzo dei corticosteroidi per la terapia dei pazienti affetti da COVID-19. La scheda, aggiornata con una revisione critica delle ultime evidenze di letteratura, riporta in modo chiaro le prove di efficacia e sicurezza che sono disponibili al momento e fornisce ai clinici elementi utili ad orientarne la prescrizione.

Corticosteroidi nella terapia dei pazienti adulti con COVID-19 (Prima pubblicazione: 6 ottobre 2020)
Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19 è la metanalisi pubblicata recentemente su JAMA e condotta dal WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group.

L’obiettivo di questa metanalisi è stato quello di stimare l'associazione tra la somministrazione di corticosteroidi, rispetto allo standard di cura, e la mortalità per tutte le cause a 28 giorni in pazienti ospedalizzati in condizioni critiche con COVID-19 sospetto o confermato.

Questa metanalisi prospettica ha raccolto i dati di 7 studi clinici randomizzati che hanno esaminato l'efficacia terapeutica dei corticosteroidi. Gli studi sono stati selezionati attraverso una ricerca sistematica in clinicaltrials.gov, il registro cinese degli studi clinici e il registro degli studi clinici dell'Unione Europea. Tali studi sono stati condotti in 12 paesi dal 26 febbraio 2020 al 9 giugno 2020, mentre la data finale del follow-up è stata il 6 luglio 2020.

jama metanalisi corticosteroidi covid
Nell’analisi sono stati inclusi un totale di 1703 pazienti (di cui il 29% donne, età mediana: 60 anni, range: 52-68 anni). Il rischio di bias è stato valutato come "basso" in 6 dei 7 studi esaminati.

I risultati hanno mostrato che la somministrazione dei corticosteroidi era associata ad una più bassa mortalità per tutte le cause a 28 giorni dopo la randomizzazione. Tra i 678 pazienti randomizzati a ricevere corticosteroidi ci sono stati 222 decessi, mentre tra i 1025 pazienti randomizzati a ricevere le terapie standard ci sono stati 425 decessi, che corrisponde a un rischio di mortalità assoluto del 32% con i corticosteroidi rispetto a un rischio di mortalità del 40% con cure standard o placebo.

Tra i 6 studi che hanno riportato eventi avversi gravi, 64 eventi si sono verificati nei 354 pazienti randomizzati a ricevere corticosteroidi, mentre 80 eventi avversi si sono verificati nei 342 pazienti randomizzati a ricevere terapie standard. Sebbene il beneficio associato ai corticosteroidi sia apparso maggiore nei pazienti critici che non erano sottoposti a ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione, quest’associazione era basata sull’analisi di soli 4 studi e 144 pazienti non sottoposti a ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione, di cui 42 sono morti. Fra i limiti dello studio vengono annoverati la natura prospettica, che potrebbe comportare un bias di pubblicazione, la segnalazione e definizione di eventi avversi gravi, che non ha consentito un'analisi per questo endpoint secondario, l’arruolamento di soli pazienti adulti, la conduzione degli studi prevalentemente in contesti ad alto reddito.

Gli autori dello studio concludono che questa metanalisi prospettica di studi clinici in pazienti con COVID-19 in condizioni critiche, dimostra che la somministrazione di corticosteroidi sistemici è associata ad una più bassa mortalità per tutte le cause a 28 giorni confrontata con la terapia standard.

Per ulteriori informazioni leggi WHO. Corticosteroids for COVID-19. Living guidance, 2 September 2020

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Darunavir/cobicistat nella terapia dei pazienti con COVID-19

Darunavir è un inibitore delle proteasi potenziato con cobicistat efficace nel trattamento dell’HIV.

Con un update del 17 luglio e in considerazione delle attuali evidenze di letteratura, l'AIFA decide la sospensione dell’autorizzazione all’utilizzo off-label del farmaco al di fuori degli studi clinici. L’uso terapeutico di darunavir/cobicistat può essere considerato, in alternativa al lopinavir/ritonavir (nello stesso setting di pazienti, e cioè esclusivamente all’interno di studi clinici) quando quest’ultimo non è tollerato.

Apri la scheda AIFA relativa all’utilizzo di darunavir/cobicistat

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Desametasone

29 ottobre. The Lancet Respiratory MedicineDexamethasone in hospitalised patients with COVID-19: addressing uncertainties
Gli impressionanti risultati dello studio RECOVERY hanno stabilito che una dose moderata di desametasone (6 mg al giorno per 10 giorni) riduceva la mortalità nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 e insufficienza respiratoria che richiedevano una terapia con ossigeno supplementare o ventilazione meccanica. Si sottolinea però che rimangono alcune domande e questioni senza risposta che meritano una discussione e dovrebbero essere affrontate nella ricerca futura.

EMA supporta uso del desametasone nei pazienti che richiedono ossigenoterapia

18 settembre. Il Comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA ha completato la revisione dei risultati del braccio dello studio RECOVERY che includeva l’uso del corticosteroide desametasone nel trattamento dei pazienti affetti da COVID-19 ricoverati in ospedale, e ha concluso che il desametasone può essere considerato un’opzione di trattamento in adulti e adolescenti che richiedono ossigenoterapia.
30 luglio. JAMACOVID-19 and Dexamethasone: A Potential Strategy to Avoid Steroid-Related Strongyloides Hyperinfection
Un comunicato stampa largamente pubblicizzato e il successivo rapporto preliminare dello studio RECOVERY, uno studio randomizzato condotto nel Regno Unito, hanno notato un beneficio in termini di sopravvivenza con l'uso del desametasone in pazienti ospedalizzati con malattia di coronavirus 2019.

L'uso del desametasone per la gestione di COVID-19 si è intensificato, soprattutto in considerazione delle recenti linee guida del Panel di trattamento COVID-19 del National Institutes of Health che ne raccomandano l'uso. Sebbene molti medici abbiano familiarità con gli effetti avversi più comuni associati al desametasone, possono avere meno familiarità con una complicanza potenzialmente grave, ma prevenibile, meno comune: iperinfezione da Strongyloides o sindrome da iperinfezione. L'articolo presenta una possibile strategia per evitare la sindrome da iperinfezione in pazienti a rischio da moderato ad alto per strongiloidosi in previsione dell'uso diffuso di desametasone durante la pandemia di COVID-19.
17 luglio. NEJM. Sono stati recentemente pubblicati i risultati preliminari del trial clinico randomizzato RECOVERY, finalizzato a valutare l'efficacia di potenziali trattamenti per COVID-19, incluso il desametasone (corticosteroide) a basso dosaggio.

Complessivamente lo studio ha arruolato 11.500 pazienti da oltre 175 ospedali NHS nel Regno Unito. Per quanto riguarda il braccio riferito all’utilizzo del desametasone, sono stati arruolati 2.104 pazienti, in modo randomizzato, per la somministrazione di desametasone 6 mg una volta al giorno (per via endovenosa o per via orale) per dieci giorni, confrontati con un gruppo di controllo costituito da 4.321 pazienti randomizzati a cui erano somministrate le sole cure ordinarie.
Tra i pazienti sottoposti al programma di cure ordinarie, la mortalità a 28 giorni era più alta in coloro che necessitavano di ventilazione (41%), intermedia in quei pazienti che richiedevano solo ossigeno (25%) e più bassa tra coloro che non richiedevano alcun intervento respiratorio (13%).

Nel gruppo trattato con desametasone, la mortalità è risultata inferiore di un terzo nei pazienti ventilati e di un quinto nei soggetti trattati soltanto con ossigeno.  Non vi è stato alcun beneficio tra i pazienti che non necessitavano di supporto respiratorio.

In conclusione, il desametasone ha ridotto il tasso di mortalità a 28 giorni del 17%, con il massimo beneficio tra i pazienti che richiedono ventilazione. Il follow-up è stato completato per oltre il 94% dei pazienti arruolati.

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Eparine a basso peso molecolare per il trattamento di Covid-19

13 maggio. Eparine a basso peso molecolare nella terapia dei pazienti adulti con COVID-19
Aggiornata la scheda AIFA Uso delle eparine nei pazienti adulti con COVID-19
26 novembreAIFA aggiorna la scheda Uso delle eparine nei pazienti adulti con Covid con una revisione critica delle ultime evidenze di letteratura e riporta in modo chiaro le prove di efficacia e sicurezza disponibili sia relativamente al dosaggio profilattico, sia al dosaggio intermedio/alto.

Pur non essendo un farmaco specifico per il trattamento della malattia da SARS-CoV-2, l’Agenzia Italiana del Farmaco, in base a risultati evidenziati in alcuni studi scientifici, inserisce le eparine a basso peso molecolare fra i farmaci utilizzabili nel trattamento di questa patologia fornendo elementi utili ad orientare i clinici nella prescrizione. 

Le eparine a basso peso molecolare (EBPM) vengono utilizzate nella profilassi del tromboembolismo venoso post chirurgico e del tromboembolismo venoso in pazienti non chirurgici affetti da una patologia acuta (ad esempio: insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatiche) e mobilità ridotta.
Nella fase avanzata da COVID-19 è stata osservata un’alterazione progressiva di alcuni parametri infiammatori e coagulativi tra cui aumentati livelli dei frammenti di degradazione della fibrina come il D-dimero, consumo di fattori della coagulazione, trombocitopenia, ecc. Pertanto in tale fase l’obiettivo dovrebbe essere il contenimento dell’iperinfiammazione e delle sue conseguenze (ad esempio con i farmaci biologici) e le EBPM o le eparine non frazionate a dosi terapeutiche sono note per le loro proprietà anticoagulanti.

Un’analisi retrospettiva su 415 casi consecutivi di polmonite grave in corso di COVID-19 ricoverati nell’ospedale di Wuhan, suggerisce che nei pazienti in cui si dimostra l’attivazione della coagulazione, la somministrazione di eparina per almeno 7 giorni potrebbe determinare un vantaggio in termini di sopravvivenza.
L’utilizzo delle EBPM si colloca:
  1. nella fase iniziale della malattia quando è presente una polmonite e si determina un’ipomobilità del paziente con allettamento, come profilassi del tromboembolismo venoso
  2. nella fase più avanzata, in pazienti ricoverati per contenere i fenomeni trombotici a partenza dal circolo polmonare come conseguenza dell’iperinfiammazione. 
Maggiori indicazioni sull’utilizzo dell’EBPM nei pazienti adulti con COVID-19 sono consultabili sul sito AIFA.

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Favipiravir

Favipiravir è un antivirale usato in Giappone per trattare forme di influenza causate da virus influenzali nuovi o riemergenti, quando gli altri antivirali sono inefficaci. Per valutarne l'efficacia e la sicurezza nel trattamento di pazienti adulti con COVID-19 è stato autorizzato nel 2020 uno studio multicentrico e multinazionale, di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, come sottolinea il comunicato stampa di AIFA.
Per approfondire:

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Interferone-β-1a nel trattamento di Covid-19

30 marzo 2021. Interferone-β per la cura a domicilio dei pazienti Covid-19 ultra65enni: al via uno studio CNR, ISS, INMI
Curare nel proprio domicilio i pazienti Covid-19 over 65 che presentano sintomi lievi con l’Interferone beta, è l’obiettivo dello studio sperimentale, approvato dall’AIFA e pronto ad arruolare pazienti sul territorio romano. Leggi il comunicato stampa di ISS
12 novembre. The Lancet Respiratory MedicineSafety and efficacy of inhaled nebulised interferon beta-1a (SNG001) for treatment of SARS-CoV-2 infection: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial
Secondo un nuovo studio clinico pubblicato su The Lancet Respiratory Medicine, i pazienti COVID-19 ospedalizzati nel Regno Unito che hanno ricevuto una forma inalata di interferone beta-1a (SNG001) avevano maggiori probabilità di riprendersi e meno probabilità di sviluppare sintomi gravi rispetto ai pazienti che avevano ricevuto un placebo. Questa evidenza, pubblicata in una rivista medica peer-reviewed, serve come prova del concetto che l'interferone beta-1a inalato potrebbe ridurre le conseguenze cliniche del COVID-19 e potrebbe aiutare i pazienti ospedalizzati a riprendersi, ma sono necessarie ulteriori ricerche.

15 ottobre. WHO Solidarity trial consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interim WHO SOLIDARITY trial results
I risultati provvisori del Solidarity Therapeutics Trial, coordinato dall'Organizzazione mondiale della sanità, indicano che i regimi di remdesivir, idrossiclorochina, lopinavir / ritonavir e interferone sembrano avere scarso o nessun effetto sulla mortalità a 28 giorni o sul decorso ospedaliero di COVID-19 tra i pazienti ricoverati.
 Lo studio randomizzato, controllato, in aperto, di fase 2 con Interferone-β-1a (IFNβ-1a) in pazienti con COVID-19 (INTERCOP), di cui il promotore è l’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, ha come obiettivo principale quello di valutare l’efficacia di IFNβ-1a nel ridurre il tempo necessario per la negativizzazione di tamponi nasofaringei per infezione da SARS-CoV2 in pazienti Covid-19 (età >18 anni), mentre quelli secondari sono quelli di valutare l’efficacia di IFNβ-1a nel migliorare lo stato clinico e la funzionalità respiratoria in pazienti ospedalizzati per COVID-19, nel ridurre la mortalità, nel migliorare il quadro radiologico alla tomografia computerizzata (TC), nel ridurre la durata dell’ospedalizzazione, nel ridurre la carica virale di SARS-CoV-2.

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Ivermectina nei pazienti con infezione SARS-CoV2 iniziale, asintomatica o paucisintomatica

28 luglio 2021. Cochrane library Ivermectin for preventing and treating COVID-19
#NOVITÁ Attualmente le prove sull'efficacia e la sicurezza dell'ivermectina per la prevenzione dell'infezione da SARS-CoV-2 e il trattamento di COVID-19 sono contrastanti.
Lo studio Randomized, Double-blind, Multi Centre Phase II, Proof of Concept, Dose Finding Clinical Trial on Ivermectin for the early Treatment of COVID-19. COVER (COVid iVERmectin), di cui il promotere è IRCCS Sacro Cuore Don Calabria, Negrar di Valpolicella (Verona), ha come obiettivo valutare se l'ivermectina, somministrata alla dose di 600 mcg/kg o 1200 mcg/kg una volta al giorno per cinque giorni consecutivi è sicura nei pazienti con infezione SARS-CoV2 iniziale, asintomatica o paucisintomatica e se, somministrata al dosaggio trovato sicuro, riduce la carica virale di SARS-CoV2 al 7 ° giorno. L'ivermectina, un vecchio farmaco utilizzato per una vasta gamma di infezioni parassitarie e, in anni più recenti, con più ampie potenziali indicazioni, si è dimostrata efficace nel ridurre la carica virale del 99,98% in 48 ore in cellule coltivate in vitro infettate da SARS-CoV2.

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Lopinavir–ritonavir

Efficacia e sicurezza di lopinavir/ritonavir: una meta-analisi e revisione sistematica
21 maggio. J Pharm Pharm Sci. Lopinavir/Ritonavir for COVID-19: a Systematic Review and Meta-Analysis
L'obiettivo della revisione è fornire le ultime evidenze sull'efficacia e la sicurezza di lopinavir/ritonavir per COVID-19 rispetto ad altre opzioni di trattamento. Sono stati inclusi 14 studi. Non è stata osservata alcuna differenza significativa fra trattamento con lopinavir/ritonavir e con farmaci non antivirali in termini di tasso negativo di PCR al giorno 7 (rapporto di rischio [RR]: 0,83; IC 95%: da 0,63 a 1,09; P=0,17 ) e al giorno 14 (RR: 0,93; IC 95%: da 0,81 a 1,05; P=0,25), tempo di conversione a negativo della PCR (differenza media [MD]: 1,09; IC 95%: da -0,10 a 2,29; P=0,07), esiti secondari ed eventi avversi (P>0,05). Non c'era alcuna differenza significativa tra lopinavir/ritonavir e clorochina, così come lopinavir/ritonavir e idrossiclorochina per quanto riguarda gli oucome di efficacia. Tuttavia, lopinavir/ritonavir ha mostrato un'efficacia significativamente inferiore rispetto ad arbidol negli esiti primari. Lopinavir/ritonavir più arbidol erano più efficaci rispetto a lopinavir/ritonavir da solo in termini di tasso negativo di PCR al giorno 7. Tuttavia, questa differenza non era significativa per quanto riguarda altri outcome di efficacia. Gli autori concludono che lopinavir/ritonavir non mostra più efficacia terapeutica rispetto ad altri agenti nei pazienti con COVID-19.

15 ottobre. WHO Solidarity trial consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interim WHO SOLIDARITY trial results
I risultati provvisori del Solidarity Therapeutics Trial, coordinato dall'Organizzazione mondiale della sanità, indicano che i regimi di remdesivir, idrossiclorochina, lopinavir / ritonavir e interferone sembrano avere scarso o nessun effetto sulla mortalità a 28 giorni o sul decorso ospedaliero di COVID-19 tra i pazienti ricoverati.

5 ottobre. The Lancet. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial
La combinazione dei farmaci lopinavir-ritonavir è stata suggerita come trattamento antivirale per COVID-19. Un articolo pubblicato su The Lancet riporta una parte dello studio The Randomized Evaluation of COVid-19 thERapY (RECOVERY) che ha assegnato in modo casuale a 1616 pazienti oltre al consueto standard di cura lopinavir-ritonavir e a 3424 pazienti il solo trattamento standard. Si conclude che per i pazienti ospedalizzati con COVID-19, lopinavir-ritonavir non è stato associato a riduzione della mortalità a 28 giorni, della durata della degenza ospedaliera o del rischio di progressione verso la ventilazione meccanica invasiva o morte. Gli autori raccomandano che le linee guida cliniche siano aggiornate sulla base dei risultati dello studio RECOVERY.

Update AIFA del 17 luglio 2020. Nelle prime fasi dell’epidemia l’uso off-label di lopinavir/ritonavir è stato consentito, sulla base dei dati preliminari disponibili, unicamente nell’ambito del piano nazionale di gestione dell’emergenza COVID-19 e nel rispetto degli elementi riportarti nella precedente versione della scheda. Alla luce delle attuali evidenze di letteratura, l’AIFA decide la sospensione dell’autorizzazione all’utilizzo off-label (al di fuori delle indicazioni registrate) del farmaco al di fuori degli studi clinici.
Nell’attuale fase di emergenza l’uso terapeutico del lopinavir/ritonavir per il COVID-19 può essere considerato solo limitatamente ai pazienti inclusi in studi clinici. Allo stato attuale delle conoscenze, non è consigliabile l’associazione di lopinavir/ritonavir con idrossiclorochina né l’eventuale aggiunta di azitromicina. Ciò è sostenuto dai dati di sicurezza attualmente disponibili che richiamano ulteriormente alla cautela in caso di associazione con farmaci che potrebbero potenziarne la tossicità in assenza di chiare evidenze di un miglioramento dell’efficacia a seguito della combinazione. Non esiste alcuna prova che l’ulteriore aggiunta di antibiotici (es. azitromicina) sia sicura e che migliori l’evoluzione della malattia. Ulteriori studi clinici randomizzati sono necessari per valutare l’efficacia del farmaco nei vari livelli di gravità della malattia.

Apri la scheda AIFA relativa all’utilizzo di lopinavir/ritonavir

A distanza di alcuni mesi e all’aumentare delle conoscenze dovute all’attivazione di trial clinici randomizzati specifici per la valutazione di alcuni protocolli terapeutici, i ricercatori sono in grado di diffondere i primi risultati.

E’ il caso, ad esempio, dell’articolo pubblicato ieri, 7 maggio 2020, sulla rivista New England Journal Medicine Oral Lopinavir–Ritonavir for Severe Covid-19 nel quale sono riportati i risultati di uno studio randomizzato, controllato, in aperto (ovvero gli sperimentatori erano a conoscenza del trattamento erogato) che ha coinvolto 199 pazienti adulti ospedalizzati con infezione da SARS-CoV-2 confermata.

Oltre al criterio d’infezione i pazienti arruolati presentavano: una saturazione di ossigeno (Sao2) del 94% o inferiore durante la respirazione ambientale in aria o un rapporto tra la pressione parziale di ossigeno (Pao2) e la frazione di ossigeno inspirato (Fio2) inferiore a 300 mm Hg. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere lopinavir-ritonavir (vedi sopra il paragrafo I farmaci utilizzati in questo momento per il trattamento della malattia Covid-19) (rispettivamente 400 mg e 100 mg) due volte al giorno per 14 giorni (N=99 pazienti), oltre alle cure standard. Il gruppo di controllo veniva trattato con le sole cure standard (N=100 pazienti). 

L'end point primario era il tempo al miglioramento clinico, definito come il tempo dalla randomizzazione al miglioramento di due punti su una scala ordinale di sette categorie o alla dimissione dall'ospedale, a seconda di quale avveniva per prima.
Nonostante l’importante sforzo dei ricercatori che hanno svolto uno studio clinico randomizzato nel corso di un’emergenza pandemica, i risultati non hanno sortito gli effetti sperati.
Il trattamento con lopinavir-ritonavir, infatti, non è stato associato con una differenza, rispetto alla terapia standard, a un miglioramento clinico significativo; così come la mortalità a 28 giorni e la permanenza nasofaringea di RNA virale rilevata in diversi momenti temporali.

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Molecole 11a e 11b

Il 22 aprile, la rivista Science ha pubblicato un interessante lavoro condotto dal gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Wenhao Dai, dell'Accademia Cinese delle Scienze, che ha sviluppato 2 molecole in grado di bloccare l’enzima proteasi che consente la replicazione del coronavirus SARS-CoV-2: le molecole 11a e 11b.
Per verificare l’attività inibitoria dell'enzima, il gruppo di ricerca ha valutato la capacità di questi composti di inibire la SARS-CoV-2 in vitro nelle colture cellulari. Entrambe le molecole hanno mostrato una buona attività anti-SARS-CoV-2 nella coltura cellulare. Inoltre, nessuno dei due composti ha causato una significativa citotossicità.
Per monitorare l'attività antivirale di 11a e 11b sono state impiegate sia la metodica dell'immunofluorescenza che la PCR (Polymerase Chain Reaction) quantitativa in tempo reale. I risultati dello studio hanno dimostrato che 11a e 11b avevano un buon effetto antivirale su SARS-CoV-2.

Per esplorare l'ulteriore potenzialità farmacologica dei composti 11a e 11b, entrambi sono stati valutati per le loro proprietà farmacocinetiche in esperimenti sull’animale. Il composto 11a somministrato per via intraperitoneale (5 mg/kg) ed endovenosa (5 mg/kg) ha mostrato, rispettivamente, un'emivita (T1/2) di 4,27 ore e 4,41 ore, un'elevata concentrazione massima (Cmax = 2394 ng/mL), una biodisponibilità dell'87,8% quando il composto 11a veniva somministrato per via intraperitoneale. Anche la stabilità metabolica di 11a nei topi è risultata buona.
Il composto 11b, quando somministrato per via intraperitoneale (20 mg/kg), per via sottocutanea (5 mg/kg) e per via endovenosa (5 mg/kg), ha mostrato buone proprietà di farmacocinetica (la biodisponibilità intraperitoneale e sottocutanea era superiore all'80%, e veniva registrata un’emivita più lunga di 5,21 ore quando 11b veniva somministrato per via intraperitoneale). 
Le ulteriori sperimentazioni di farmacocinetica (area sotto la curva – AUC, emivita e velocità di clearance) dei composti per via endovenosa hanno suggerito di effettuare ulteriori studi sul composto 11a. 

Uno studio di tossicità in vivo, condotto su animali, non ha dimostrato evidente tossicità suggerendo che la molecola 11a può rappresentare un buon candidato per studi clinici effettuati sull’uomo.

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Plasma iperimmune

Plasma convalescente in pazienti ricoverati in ospedale: non migliora sopravvivenza o altri esiti clinici (studio RECOVERY)
14 maggio. The LancetConvalescent plasma in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised controlled, open-label, platform trial
Nei pazienti ospedalizzati con COVID-19, il plasma convalescente ad alto titolo non ha migliorato la sopravvivenza o altri esiti clinici prespecificati. 11558 (71%) dei 16287 pazienti arruolati in RECOVERY erano idonei a ricevere plasma convalescente e sono stati assegnati al gruppo plasma convalescente o al gruppo di cure standard. Non vi è stata alcuna differenza significativa nella mortalità a 28 giorni tra i due gruppi. Il tasso di mortalità a 28 giorni era simile anche in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi i pazienti senza anticorpi SARS-CoV-2 rilevabili alla randomizzazione. Inoltre, l'assegnazione al gruppo plasma convalescente non ha avuto effetti significativi sulla percentuale di pazienti dimessi dall'ospedale entro 28 giorni. Tra coloro che non erano sottoposti a ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione, non vi è stata alcuna differenza significativa nella proporzione di pazienti che raggiungevano l'endpoint composito di progressione verso ventilazione meccanica invasiva o morte.

8 aprile. Studio Tsunami: il plasma non riduce il rischio di peggioramento respiratorio o morte
Lo studio ha confrontato l’effetto del plasma convalescente ad alto titolo di anticorpi neutralizzanti (³1:160), associato alla terapia standard, rispetto alla sola terapia standard in pazienti con COVID-19 e polmonite con compromissione ventilatoria da lieve a moderata (definita da un rapporto PaO2/FiO2 tra 350 e 200). Nel complesso Tsunami non ha quindi evidenziato un beneficio del plasma in termini di riduzione del rischio di peggioramento respiratorio o morte nei primi trenta giorni. Leggi il comunicato ISS e il comunicato di AIFA
10 marzo. L'ECDC pubblica un aggiornamento della sua guida sulla raccolta e trasfusione di plasma COVID-19 convalescente

Plasma convalescente non significativamente associato a esiti clinici rilevanti
26 febbraio. JAMA. Association of Convalescent Plasma Treatment With Clinical Outcomes in Patients With COVID-19: A Systematic Review and Meta-analysis
Il trattamento con plasma convalescente rispetto al placebo o allo standard di cura non è stato significativamente associato a una diminuzione della mortalità per tutte le cause o ad alcun beneficio per altri esiti clinici. La certezza dell'evidenza è stata da bassa a moderata per la mortalità per tutte le cause e bassa per altri outcome.
Fonti di dati: PubMed, Cochrane COVID-19 trial registry e la piattaforma Living Overview of Evidence sono stati cercati fino al 29 gennaio 2021.
Selezione dello studio: gli RCT selezionati hanno confrontato qualsiasi tipo di plasma convalescente vs placebo o standard di cura per i pazienti con COVID-19 confermato o sospetto in qualsiasi contesto di trattamento. Sintesi dei dati: due revisori hanno estratto in modo indipendente i dati sui risultati clinici rilevanti, sulle caratteristiche dello studio e sulle caratteristiche dei pazienti e hanno utilizzato lo strumento di valutazione del rischio di bias di Cochrane. L'analisi primaria includeva solo pubblicazioni peer-reviewed di RCT, mentre l'analisi secondaria includeva tutti i dati RCT pubblicamente disponibili (pubblicazioni peer-reviewed, preprints e comunicati stampa). Sono state condotte meta-analisi ponderate in base alla varianza inversa per riassumere gli effetti del trattamento.a

13 gennaio. NEJMConvalescent Plasma Antibody Levels and the Risk of Death from Covid-19
Tra gli oltre 3000 pazienti ospedalizzati con Covid-19, i destinatari di plasma convalescente ad alto titolo (ovvero alti livelli di anticorpi neutralizzanti) avevano una mortalità inferiore a 30 giorni rispetto ai destinatari di plasma a basso titolo. L'effetto del plasma ad alto titolo era maggiore nel sottogruppo dei pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica.
Per approfondire leggi

5 dicembre. Convalescent plasma may be a possible treatment for COVID-19: A systematic review.
Lo studio ha esaminato gli ultimi articoli sulla terapia con plasma di convalescenza per COVID-19. Sono stati analizzati in dettaglio l'efficacia, i titoli anticorpali, i tempi di infusione, la popolazione e la sicurezza della terapia con plasma di convalescenza.
Sebbene i risultati di RCT limitati abbiano mostrato che la terapia con plasma convalescente (CP) non può ridurre significativamente la mortalità, alcuni studi non RCT e case report (serie) hanno scoperto che la CP può aiutare i pazienti a migliorare i sintomi clinici, eliminare il virus e ridurre la mortalità, specialmente entro dieci giorni dallinizio della malattia. Gli autori ipotizzano che la CP possa essere una possibile opzione di trattamento, ma sottolineano che sono necessari studi di alta qualità per stabilire una maggiore qualità delle prove.

24 novembre. Transfusion. A retrospective study assessing the characteristics of COVID-19 convalescent plasma donors and donations
Gli autori lamentano una scarsità di studi in corso e pubblicati che valutino il lato dei donatori di plasma convalescente. Questo studio retrospettivo riporta la prima esperienza italiana sulla selezione dei donatori e sulle donazioni di PC. Questo studio dimostra la fattibilità e la sicurezza di un programma pilota sul plasma convalescente condotto in Italia. L'identificazione di fattori (come età e gravità della malattia) associati positivamente a titoli anticorpali neutralizzanti più elevati al momento della donazione può aiutare a ottimizzare la selezione dei donatori di plasma convalescente.

24 novembre. NEJM. A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia
Il plasma di convalescenza viene spesso somministrato ai pazienti con Covid-19 ed è stato segnalato, in gran parte sulla base di dati osservazionali, per migliorare i risultati clinici. Nel trial non sono state osservate differenze significative nello stato clinico o nella mortalità complessiva tra i pazienti trattati con plasma iperimmune e quelli che hanno ricevuto placebo (Il numero PlasmAr ClinicalTrials.gov, NCT04383535).

Per approfondire, leggi il nostro approfondimento: Terapia con plasma iperimmune: non un medicinale, ma un emocomponente. Cura ancora sperimentale, consentito l’uso compassionevole (10 novembre)
L'obiettivo degli studi sull’uso del plasma dei pazienti convalescenti da COVID-19 è verificare e valutare se può favorire lo sviluppo di anticorpi per neutralizzare il virus e/o ridurne la carica virale. La terapia con plasma iperimmune è ancora sperimentale e il suo uso si configura come appropriato in condizioni di necessità ed urgenza.

22 ottobre. BMJConvalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial)
#NOVITÁ Dei 464 adulti (≥ 18 anni) ricoverati in ospedale (sottoposti a screening dal 22 aprile al 14 luglio 2020) con malattia covid-19 moderata confermata: 235 sono stati assegnati al braccio di intervento con somministrazione di plasma convalescente con il miglior standard di cura e 229 solo al miglior standard di cura (braccio di controllo). Il plasma convalescente non è stato associato a una riduzione della progressione verso la malattia grave o della mortalità per tutte le cause. Questo studio ha un'elevata generalizzabilità e approssima l'uso del plasma convalescente in contesti di vita reale con capacità di laboratorio limitate. La misurazione a priori dei titoli anticorpali neutralizzanti nei donatori e nei partecipanti potrebbe chiarire ulteriormente il ruolo del plasma convalescente nella gestione di Covid-19.
Per approfondire leggi anche l'editoriale Convalescent plasma is ineffective for covid-19
Lo studio PLACID è stato uno studio controllato randomizzato rigoroso su un argomento di enorme importanza globale, progettato e implementato eticamente dato lo stato contemporaneo delle conoscenze scientifiche sulla SARS-CoV-2. Nello studio i ricercatori non hanno riscontrato alcun beneficio netto associato al plasma convalescente nei pazienti ricoverati in ospedale con covid-19 moderato.

25 settembre. Ann Intern MedConvalescent Plasma for the Treatment of COVID-19: Perspectives of the National Institutes of Health COVID-19 Treatment Guidelines Panel
Una revisione da parte dei membri del National Institutes of Health COVID-19 Treatment Guidelines Panel ha rilevato dati insufficienti per raccomandare o meno il plasma convalescente per il trattamento di COVID-19.
La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il plasma convalescente come trattamento contro la malattia con un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) ad agosto. Un EUA non conferisce l'approvazione della FDA, ma consente l'uso di trattamenti non approvati durante un'emergenza di salute pubblica, a condizione che la terapia si mostri promettente, che i benefici superino i rischi e che non siano disponibili alternative.
Esistono però pochi studi randomizzati controllati che dimostrano la sicurezza e l'efficacia del plasma convalescente nella malattia virale da SARS-Cov-2.

Studio SUPPORT-E: SUPPORTing high quality evaluation of COVID-19 convalescent Plasma throughout Europe

La Commissione europea sta collaborando con gli Stati membri, l'European Blood Alliance (EBA), il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie (ECDC) e altri professionisti competenti in materia per sostenere lo studio “SUPPORTing high quality evaluation of COVID-19 convalescent Plasma throughout Europe”. L’obiettivo dello studio è quello di fornire supporto per una valutazione clinica di alta qualità del plasma da convalescente COVID-19 e per raggiungere un consenso sull'uso appropriato del plasma convalescente nel trattamento del COVID-19 negli Stati membri dell'Unione Europea.
Il progetto SUPPORT-E, che sarà finanziato nell'ambito del programma di ricerca europeo Horizon 2020, durerà 24 mesi e vedrà la partecipazione di 12 partner provenienti da 9 paesi. Nel documento Guidance on collection, testing, processing, storage, distribution and monitored use vengono riportati i criteri di eleggibilità dei donatori che si aggiungono ai criteri standard per la donazione di sangue o plasma.

Che cos'è l'immunoterapia?

Il sangue si compone essenzialmente di due parti: la parte solida e la parte liquida. La parte solida è composta da tutte le cellule che si trovano nel sangue, ossia i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine. La parte liquida del sangue è invece chiamata plasma e svolge la funzione di trasportare una vasta gamma di molecole, fra cui le immunoglobuline (anticorpi), prodotte dall’organismo in risposta ad un agente patogeno, per esempio un virus, che possono rimanere a lungo nel flusso ematico della persona dopo la guarigione. Il trasferimento di plasma da una persona guarita da COVID-19 potrebbe, quindi, aiutare a neutralizzare il virus nel sangue dei pazienti malati e/o ridurre le probabilità che l'infezione peggiori.

Uno dei primi studi sull’uso del plasma nel trattamento di pazienti affetti da infezione da SARS-CoV-2, è stato pubblicato il 24 marzo da JAMA al quale sono seguiti molti altri, per la maggior parte effettuati su un numero esiguo di pazienti. Tutti gli studi concludevano che tale trattamento sembrava diminuire la mortalità, per cui ad essi sono poi seguiti studi clinici randomizzati.

Una prima revisione sistematica ha analizzato gli studi disponibili al 19 aprile 2020: in tutto sono cinque. Le conclusioni, che gli autori stessi definiscono basate su evidenze limitate, si possono riassumere nei seguenti punti:
  • in quasi tutti i pazienti si è avuto la clearance del SARS-CoV-2
  • l'infusione di plasma donato da soggetti guariti può ridurre la mortalità nei pazienti critici.
A questo proposito, il 14 maggio scorso la Cochrane, una delle più importanti organizzazioni internazionali di validazione di documenti scientifici e pubblicazione di documenti di sintesi, “revisioni sistematiche, ha pubblicato una revisione dal titolo “Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID‐19: a rapid review”.
La revisione prende in esame sia studi svolti su un numero limitato di pazienti che disegni di ricerca più complessi, come i trial randomizzati e controllati (RCT) ancora in corso. Fra questi, il recente trial di Bennett-Guerrero et al. (numero identificativo del trial su Trials.gov: NCT04344535) ha lo scopo di valutare se la trasfusione di plasma sanguigno contenente anticorpi contro COVID-19 (anti-SARS-CoV-2), donati da pazienti guariti dall'infezione, è sicura e può essere efficace nel trattamento dei pazienti ospedalizzati con COVID -19. Questo studio prevede l’arruolamento di 500 pazienti con un gruppo di controllo.
Il breve periodo intercorso fra l’inizio della pandemia e il trattamento preso in esame fa sì che le prove attualmente disponibili sulla sicurezza ed efficacia dell’utilizzo del plasma e delle immunoglobuline iperimmuni nel trattamento delle persone con infezione da SARS-CoV-2 abbiano ancora un grado di certezza molto limitato. Tuttavia, i risultati principali, inclusi gli studi che hanno riferito la sopravvivenza di tutti i pazienti al termine dell’intervento supplementare, hanno riportato un miglioramento clinico.

Negli Stati Uniti

La Food and Drug Administration (FDA) indica 3 percorsi regolatori che possono facilitare l’accesso al plasma di convalescenti per il trattamento di COVID-19 al fine di determinare, attraverso studi clinici, l’efficacia e la somministrazione del plasma:
  • accedere al trattamento attraverso la partecipazione al trial clinico;
  • Expanded Access (che consente ai pazienti con una malattia grave o mortale di ottenere un trattamento medico in sperimentazione al di fuori della sperimentazione clinica, in assenza di trattamenti alternativi disponibili);
  • Emergency Investigational New Drug (il clinico può richiedere per un singolo paziente se ritiene che il trattamento possa essere urgentemente necessario per le condizioni gravi o potenzialmente letali in cui si trova).

In Italia

Il position paper della Italian Society for Transfusion Medicine and Immunohematology – SIMTI - e dell’Italian Society of Hemapheresis and Cell Manipulation – SidEM - descrive i requisiti che devono avere i donatori, le modalità di raccolta del plasma, i tempi per la somministrazione e i possibili eventi avversi.
La maggior attenzione è ovviamente rivolta ai pazienti con un’infezione documentata da SARS-CoV-2 che si offrono volontariamente, previo consenso informato, a sottoporsi a procedure di aferesi per la raccolta di plasma specifico per la terapia di gravi infezioni da SARS-CoV-2, naturalmente seguendo tutte le direttive in vigore a livello nazionale.

Secondo queste indicazioni, il soggetto con pregressa infezione da SARS-CoV-2 può effettuare la donazione dopo almeno 14 giorni dalla guarigione clinica (nessun sintomo) e dopo almeno due test NAT (Nucleic Acid Test, test che identifica l’eventuale presenza del virus) risultati negativi su tampone rinofaringeo e su siero/plasma, eseguiti a distanza di 24 ore, dopo la guarigione o prima della dimissione se ricoverato in ospedale; non è obbligatorio (e non richiesto dalla maggior parte dei protocolli in atto) un ulteriore test NAT negativo, eseguito 14 giorni dopo il primo; è richiesto un titolo sierico adeguato di anticorpi specifici neutralizzanti (>160 con metodo EIA o con altri metodi equivalenti).
Ovviamente queste persone sono selezionate per donare plasma iperimmune perché sono pazienti convalescenti COVID-19.

Gli autori del position paper sottolineano che è possibile che un numero elevato di persone che sono guarite da un'infezione asintomatica (o da una malattia con segni clinici minori), possa diventare una fonte rilevante di plasma iperimmune dopo aver dimostrato con i test sierologici la presenza di un titolo anticorpale >160 con metodo EIA (o equivalente con altri metodi). Dato che essi sono donatori di sangue in maniera regolare, sono pienamente conformi ai criteri di selezione per la donazione di plasma dopo che sia passato un intervallo adeguato (28 giorni) dalla risoluzione dei sintomi. Il loro reclutamento potrebbe facilmente essere effettuato mediante uno screening per SARS-CoV-2 (eventualmente seguito da una titolazione dell'anticorpo) nella popolazione di donatori al momento della donazione. Ciò consentirebbe inoltre di avere un quadro epidemiologico al di fuori del contesto di una grave malattia clinica che porta al ricovero in ospedale.

Al fine di valutare l’efficacia e il ruolo del plasma ottenuto da pazienti guariti da Covid-19 con metodica unica e standardizzata, l’Istituto superiore di sanità e l'AIFA stanno avviando uno studio multicentrico nazionale randomizzato e controllato che ha come centro capofila l’Azienda ospedaliero-universitaria Pisana

Per approfondire:
Early safety indicators of COVID-19 convalescent plasma in 5,000 patients. J Clin Invest. 2020 Jun 11
Sono state analizzate le principali metriche di sicurezza dopo la trasfusione di plasma di soggetti convalescenti in 5.000 adulti ospedalizzati con COVID-19 grave o potenzialmente letale, di cui il 66% nell'unità di terapia intensiva.
Data la natura letale di COVID 19 e la numerosità di pazienti critici inclusi nello studio, il tasso di mortalità non sembra eccessivo. Questi primi indicatori suggeriscono che la trasfusione di plasma convalescente è sicura nei pazienti ospedalizzati con COVID-19.
L'incidenza di tutti gli eventi avversi gravi nelle prime quattro ore dopo la trasfusione è stata <1%, incluso il tasso di mortalità (0,3%). Dei 36 eventi avversi segnalati, 25 eraano eventi avversi correlati, tra cui mortalità (n = 4), sovraccarico circolatorio associato alla trasfusione (n = 7), danno polmonare acuto correlato alla trasfusione (n = 11), e gravi reazioni trasfusionali allergiche (n = 3). Tuttavia, solo 2 (dei 36) sono stati giudicati decisamente correlati alla trasfusione di plasma convalescente dal medico curante. Il tasso di mortalità a sette giorni è stato del 14,9%.a

Efficacy and safety of convalescent plasma for severe COVID-19 based on evidence in other severe respiratory viral infections: a systematic review and meta-analysis
. CMAJ. 2020 May 22 
La sicurezza e l'efficacia del plasma iperimmune nella malattia COVID-19 rimangono incerte. Per supportare una linea guida sulla gestione di COVID-19, abbiamo condotto una revisione sistematica e una meta-analisi sul tema plasma in COVID-19 e altre infezioni virali respiratorie gravi.
Gli studi sulle infezioni virali respiratorie gravi non COVID-19 forniscono prove indirette di qualità molto bassa che sostengono la tesi che il plasma abbia un beneficio minimo o nullo nel trattamento di COVID-19 e prove di bassa qualità che non provochi gravi effetti avversi.

plasma convalescente
La figura è tratta da JAMA Patient Page: il plasma iperimmune spiegato ai non esperti
12 GIUGNO. Convalescent Plasma and COVID-19

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Raloxifene e Covid: al via la sperimentazione

L'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) ha dato l’approvazione alla sperimentazione clinica per l'uso del Raloxifene in pazienti affetti da COVID-19 ma con sintomi lievi.
Si tratta di un farmaco appartenente al gruppo dei "modulatori selettivi dei recettori per gli estrogeni" (SERMs, selective estrogen-receptor modulators). Nello specifico, il Raloxifene è un benzotiofene non steroideo che si lega ai recettori per gli estrogeni producendo un insieme di effetti agonisti e antagonisti che sono specifici per ogni singolo tessuto sensibile agli estrogeni. Farmaco già registrato e in commercio, è indicato nel trattamento e la prevenzione dell’osteoporosi nelle donne in post-menopausa.

Il 18 giugno 2020 l'Exscalate4CoV, il consorzio pubblico-privato sostenuto dal programma di ricerca e innovazione Horizon 2020 dell'UE, ha richiesto l'accesso a studi clinici per l'uso di Raloxifene in pazienti Covid 19. Il Raloxifene, già efficace contro Mers e Sars nei test precilinici, è stato indicato come efficace nel contrastare la replicazione di Sars-Cov2 dalla ricerca “in-silico” condotta dal consorzio per testare molecole promettenti attraverso l’utilizzo di una piattaforma di calcolo ad alte prestazioni che effettua uno screening virtuale su molecole in fase clinica o già sul mercato.

Lo studio clinico, finalizzato alla valutazione dell’efficacia e della sicurezza nella riduzione della replicazione del virus SARS-CoV-2, sarà svolto presso l’Istituto nazionale per le malattie infettive “Lazzaro Spallanzani”, con il coinvolgimento anche dell’Istituto clinico Humanitas di Milano, e coinvolgerà 450 pazienti suddivisi in modo randomizzato.
Sinossi del trial clinico con Raloxifene (7 ottobre 2020 - dal sito di AIFA)

Covid: al via in alcune città italiane il protocollo per le cure a domicilio con Raloxifene sotto controllo medico
27 gennaio 2021. I medici di base di Milano, Bergamo, Roma e Napoli hanno a disposizione un nuovo protocollo sanitario per il trattamento a domicilio delle persone positive a Covid, che si compone di un trattamento farmacologico con raloxifene ed un monitoraggio in telemedicina attraverso un kit dedicato che consente loro di monitorare l'evoluzione della malattia, in stretto collegamento con la struttura ospedaliera di riferimento. Il kit è composto da 3 strumenti digitali per il controllo di pressione arteriosa, frequenza cardiaca, ossimetria transcutanea e temperatura corporea. Il protocollo prevede anche una visita a domicilio settimanale per effettuare il tampone ed il prelievo ematico di controllo. Per ulteriori dettagli leggi l'articolo: Covid: al via il protocollo per le cure a casa con raloxifene. Filo diretto con Mmg.

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Remdesivir

Revisione Cochrane. 5 agosto#NOVITÁ Remdesivir for the treatment of COVID-19
• Per gli adulti ricoverati in ospedale, remdesivir ha probabilmente scarso o nessun effetto sui decessi per qualsiasi causa fino a 28 giorni dopo il trattamento rispetto al placebo o alle cure standard
• Non si è sicuri se remdesivir migliori o peggiori le condizioni dei pazienti, in base al fatto che essi abbiano bisogno di più o meno supporto per la respirazione
Conclusioni. La fiducia nelle evidenze è limitata perché gli studi hanno utilizzato metodi diversi per misurare e registrare i loro risultati e non sono stati trovati molti studi per alcuni dei risultati di interesse.

24 marzo. JAMAComparison of Time to Clinical Improvement With vs Without Remdesivir Treatment in Hospitalized Patients With COVID-19
In questo trial multicentrico che includeva 2483 ricoveri consecutivi con un'alta percentuale di individui non bianchi, il trattamento con remdesivir è stato associato a un miglioramento clinico più rapido rispetto all'assenza di remdesivir nei casi controllo abbinati per punteggio di propensione. L'aggiunta di corticosteroidi a remdesivir non è stata associata a un miglioramento del tempo alla morte. La somministrazione di remdesivir è associata a un miglioramento clinico più rapido rispetto all'assenza di remdesivir tra i pazienti con malattia da coronavirus 2019.

24 marzoJ Antimicrob Chemother. Clinical efficacy and safety of remdesivir in patients with COVID-19: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials
Cinque RCT, che hanno coinvolto 13.544 pazienti, sono stati inclusi in questa meta-analisi. Tra questi, 3839 e 391 pazienti sono stati assegnati rispettivamente alla terapia con remdesivir per 10 e 5 giorni.
Conclusione: Remdesivir può aiutare a migliorare l'esito clinico dei pazienti ospedalizzati con COVID-19 e una terapia di 5 giorni, invece che 10, può essere sufficiente per il trattamento. Inoltre, remdesivir sembra tollerabile quanto altri farmaci sperimentali o placebo.

9 febbraio. Ann Intern Med. Major Update: Remdesivir for Adults With COVID-19. A Living Systematic Review and Meta-analysis for the American College of Physicians Practice Points
Negli adulti ospedalizzati con COVID-19, il remdesivir probabilmente determina una differenza di mortalità minima o nulla, ma probabilmente migliora la percentuale di recupero e riduce i danni gravi e può comportare una piccola riduzione del numero di pazienti che ricevono la ventilazione assistita. Per coloro che non ricevono ventilazione, una terapia di 5 giorni può fornire maggiori benefici, monori danni e a costi inferiori rispetto a una terapia di 10 giorni.
La revisione ha incluso studi clinici controllati randomizzati in lingua inglese nel periodo 1 gennaio 2020 - 7 dicembre 2020.
9 febbraio. Ann Intern Med. Should Remdesivir Be Used for the Treatment of Patients With COVID-19? Rapid, Living Practice Points From the American College of Physicians (Version 2)
L'articolo vuol rispondere a queste due domande con nuovi spunti derivati dall'evoluzione delle conoscenze e della pratica clinica:
Quali sono l'efficacia e i danni di remdesivir nei pazienti ospedalizzati con COVID-19?
L'efficacia e i danni nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 variano in base alla durata dei sintomi, alla gravità della malattia e alla durata del trattamento?
4 febbraio. Eur J Pharmacol. Remdesivir for treatment of COVID-19; an updated systematic review and meta-analysis
La ricerca sistematica della letteratura è stata condotta fino al 22 dicembre 2020.
Punti salienti:
• Remdesivir potrebbe migliorare il tasso di recupero a 28 giorni
• Remdesivir può ridurre il fabbisogno di ventilazione meccanica invasiva o ossigenazione extracorporea a membrana entro i secondi 14 giorni di trattamento
• La necessità di ossigenazione a basso flusso può diminuire durante i primi 14 giorni di trattamento con remdesivir
• Non ci sono differenze significative tra i regimi a 5 e 10 giorni
• I pazienti in trattamento con remdesivir possono essere a minor rischio di manifestare reazioni avverse gravi al farmaco rispetto al gruppo di confronto/controllo.
26 novembre. Aggiornata la scheda AIFA: Remdesivir nella terapia dei pazienti adulti con Covid
AIFA stabilisce che, alla luce delle nuove evidenze disponibili, anche nell’ambito della popolazione considerata ovvero soggetti con polmonite da COVID-19 in ossigenoterapia che non richiedono ossigeno ad alti flussi o ventilazione meccanica o ECMO e con insorgenza dei sintomi da meno di 10 giorni, l’utilizzo potrà essere considerato esclusivamente in casi selezionati, dopo una accurata valutazione del rapporto benefici/rischi.

20 novembreRemdesivir: OMS non raccomanda l’uso nei pazienti ospedalizzati per Covid-19, da BMJ infografiche delle indicazioni
La nostra news spiega in maniera sintetica la decisione dell'OMS di non raccomandare il farmaco per il trattamento dell'infezione da SARS-CoV-2 e fornisce il visual summary delle raccomandazioni pubblicato su BMJ nell'articolo A living WHO guideline on drugs for covid-19.

5 novembre. NEJMRemdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report
In questo studio randomizzato, in doppio cieco su 1062 adulti ospedalizzati con Covid-19, remdesivir è risultato superiore al placebo nell'accorciare il tempo di guarigione (10 giorni contro 15 giorni con placebo). Le stime di mortalità al giorno 29 erano dell'11,4% con remdesivir e del 15,2% con placebo. Il beneficio di remdesivir era più evidente nei pazienti che ricevevano ossigeno a basso flusso al basale.
FDA approva il remdesivir come primo trattamento anti COVID-19 negli Stati Uniti
22 ottobre. La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il farmaco antivirale Veklury® (remdesivir) come primo trattamento per la malattia COVID-19 nei pazienti ospedalizzati, adulti e bambini dai 12 anni in su negli Stati Uniti. Ad affermarlo il comunicato stampa di Gilead Sciences Inc. L'approvazione si basa sui risultati di tre studi clinici controllati randomizzati, tra cui uno recentemente pubblicato da un team del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) che ha riscontrato un miglioramento significativo rispetto a molteplici esiti clinici.

La scorsa settimana, tuttavia, l'OMS ha riscontrato pochi o nessun beneficio per la sopravvivenza in un ampio studio di fase 3 che ha esaminato quattro diversi trattamenti, incluso il remdesivir (vedi qui sotto).

WHO, Solidarity trial: remdesivir, scarso o nessun effetto sulla mortalità a 28 giorni
15 ottobre. WHO Solidarity trial consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interim WHO SOLIDARITY trial results
I risultati provvisori del Solidarity Therapeutics Trial, coordinato dall'Organizzazione mondiale della sanità, indicano che i regimi di remdesivir, idrossiclorochina, lopinavir / ritonavir e interferone sembrano avere scarso o nessun effetto sulla mortalità a 28 giorni o sul decorso ospedaliero di COVID-19 tra i pazienti ricoverati.

Remdesivir: benefici sulla mortalità
8 ottobre. NEJMRemdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report
In questo studio randomizzato in doppio cieco su 1062 adulti ospedalizzati con Covid-19, remdesivir è risultato superiore al placebo nell'accorciare il tempo di guarigione (10 giorni contro 15 giorni con placebo). Le stime di mortalità al giorno 29 erano dell'11,4% con remdesivir e del 15,2% con placebo. Il beneficio di remdesivir era più evidente nei pazienti in ossigenoterapia a basso flusso al basale.
Pochi trial, ma remdesivir mostra effetti positivi
5 OTTOBRE. Ann Intern Med.  Remdesivir for Adults With COVID-19. A Living Systematic Review for an American College of Physicians Practice Points
Sebbene vi siano scarse certezze per il limitato numero di trial pubblicati, incluso un rapporto preliminare e due studi in aperto e l'esclusione di donne in gravidanza e adulti con gravi malattie ai reni o al fegato, negli adulti ospedalizzati con COVID-19 remdesivir probabilmente migliora il recupero e riduce gli eventi avversi gravi e può ridurre la mortalità e accelerare il miglioramento clinico. Per gli adulti che non ricevono ventilazione meccanica o ossigenazione extracorporea a membrana, un ciclo di 5 giorni di remdesivir può fornire benefici simili e minori danni rispetto a un ciclo di 10 giorni.
Per approfondire, leggi anche: Should Remdesivir Be Used for the Treatment of Patients With COVID-19? Rapid, Living Practice Points From the American College of Physicians (5 ottobre, Ann Intern Med)

Remdesivir: risultati del trial su 600 pazienti
Il 21 agosto sono stati pubblicati su JAMA i risultati del trial clinico Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of Remdesivir (GS-5734™) in Participants With Moderate Coronavirus Disease (COVID-19) Compared to Standard of Care Treatment (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04292730). Lo studio prevedeva l’arruolamento di 612 pazienti ospedalizzati di età superiore ai 12 anni, con infezione SARS-CoV-2 confermata entro 4 giorni dalla randomizzazione e polmonite moderata da COVID-19 (definita da evidenza radiologica e saturazione di ossigeno >94% nell'aria ambiente).
I pazienti, arruolati in 105 ospedali fra Stati Uniti, Europa e Asia tra il 15 marzo 2020 e il 18 aprile 2020, erano assegnati, con modalità casuale, ai tre “gruppi” in studio in un rapporto 1: 1: 1. I gruppi erano così definiti:
  • 191 pazienti ricevevano terapia standard in aggiunta a 200 mg di remdesivir (RDV) al giorno 1, seguiti da 100 mg di RDV nei 4 giorni successivi (totale 5 giorni)
  • 193 pazienti ricevevano terapia standard in aggiunta a 200 mg di remdesivir (RDV) al giorno 1, seguiti da 100 mg di RDV nei 9 giorni successivi (totale 10 giorni)
  • 200 ricevevano soltanto terapia standard.
I pazienti assegnati ai 3 gruppi erano bilanciati nei dati demografici e nelle comorbilità. Complessivamente, il 56% dei pazienti presentavano malattie cardiovascolari, il 42% ipertensione, il 40% il diabete e il 14% l'asma.
Gli endpoint previsti erano:
  • efficacia, valutata in base alla distribuzione dello stato clinico calcolata su una scala ordinale a 7 punti il ​​giorno 11 dello studio
  • presenza di eventi avversi legati al trattamento.
Risultati. Il giorno 11, i pazienti randomizzati al gruppo di trattamento con remdesivir per 5 giorni avevano probabilità significativamente più alte di una migliore distribuzione dello stato clinico sulla scala ordinale a 7 punti rispetto a quelli randomizzati per il trattamento standard. La differenza nella distribuzione dello stato clinico al giorno 11, tra il gruppo in trattamento con remdesivir per 10 giorni e quello con il trattamento standard, non era statisticamente significativa.
Gli eventi avversi sono stati riscontrati nel 51% dei pazienti del gruppo remdesivir per 5 giorni, nel 59% del gruppo remdesivir per 10 giorni e nel 47% del gruppo con trattamento standard. La differenza nelle proporzioni tra il gruppo remdesivir per 10 giorni e il trattamento standard è risultata significativa. I principali eventi avversi registrati sono stati nausea, ipopotassiemia e mal di testa.

Conclusioni. In questo studio clinico su pazienti con polmonite da COVID-19 moderata, coloro che sono stati randomizzati al trattamento con remdesivir per un massimo di 5 giorni avevano probabilità significativamente più elevate di avere una migliore distribuzione dello stato clinico al giorno 11 rispetto a quelli che ricevevano cure standard, ma con una dimensione dell'effetto di incerta importanza clinica. La differenza nella distribuzione dello stato clinico al giorno 11 tra il gruppo di trattamento con remdesivir per 10 giorni e quello con terapia standard non era significativa. Pur non essendo ancora noti i fattori che contribuiscono alla progressione dei pazienti verso COVID-19 grave e critico, i risultati finora raggiunti suggeriscono il potenziale beneficio di un intervento precoce con un antivirale efficace.
Remdesivir, debole la raccomandazione all'uso del BMJ
30 luglio. BMJRemdesivir for severe covid-19: a clinical practice guideline
Qual è il ruolo di Remdesivir nel trattamento di Covid-19? Questa linea guida è nata in seguito alla pubblicazione dello studio ACTT-1 nell'articolo Remdesivir for Covid-19 — Preliminary Report sul New England Journal of Medicine del 22 maggio 2020.
La revisione ha identificato due studi randomizzati con 1300 partecipanti, dimostrando scarsa certezza che Remdesivir possa essere efficace nel ridurre i tempi di miglioramento clinico e possa ridurre la mortalità nei pazienti con covid-19 grave. Remdesivir probabilmente non ha effetti importanti sul ricorso alla ventilazione meccanica invasiva e può avere effetti minimi o nulli sulla durata della degenza in ospedale.

L'infografica a corredo dell'articolo offre una panoramica degli effetti e delle evidenze del trattamento.
remdesivir linea guida bmj

Remdesivir: raccomandata l’autorizzazione UE per il primo trattamento contro COVID-19
25 giugno. Il comitato per i medicinali per uso umano dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha dato l'autorizzazione all’immissione in commercio con condizioni del Remdesivir per il trattamento di adulti e adolescenti a partire da 12 anni di età affetti da polmonite per Covid-19 e che necessitano di ossigeno supplementare. In Europa il farmaco è commercializzato con il nome di Veklury.
In tempi eccezionalmente brevi, ma attraverso una procedura di revisione continua, sono stati valutati i dati su Remdesivir: a partire dal 30 aprile il comitato per i medicinali ha iniziato a valutare i dati sulla qualità e sulla produzione, i dati non clinici, i dati clinici preliminari e i dati di sicurezza a sostegno dei programmi di uso compassionevole.

Remdesivir è il primo medicinale contro Covid-19 ad essere raccomandato per l’autorizzazione nell’UE, spiega l’Ema nella nota ufficiale, specificando che l’autorizzazione all’immissione in commercio è condizionata. Questo è uno dei meccanismi normativi che facilitano l'accesso anticipato ai medicinali che soddisfano un'esigenza medica insoddisfatta, anche in situazioni di emergenza in risposta a minacce per la salute pubblica come l'attuale pandemia.
Questo tipo di approvazione consente all'Agenzia di raccomandare un farmaco per l'autorizzazione all'immissione in commercio con dati meno completi di quanto normalmente previsto, se il beneficio della disponibilità immediata di un farmaco per i pazienti supera il rischio inerente al fatto che non tutti i dati sono ancora disponibili. La commercializzazione richiederà prima l’approvazione della Commissione europea.

Per info: leggi anche il comunicato AIFA

NICE Rapid evidence summary: Remdesivir for treating hospitalised patients with suspected or confirmed COVID-19 (5 giugno)

Remdesivir trial di fase 3: trattamento di 5 o 10 giorni in pazienti con Covid-19
Goldman e colleghi hanno pubblicato i primi risultati del trial di fase 3 (randomizzato, in aperto) sull’utilizzo di remdesivir in pazienti ospedalizzati con infezione da SARS-CoV-2 confermata, saturazione di ossigeno del 94% (o inferiore mentre respiravano aria ambiente) e con evidenza radiologica di polmonite.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che allo screening erano sottoposti a ventilazione meccanica e ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO), i pazienti con segni di insufficienza multiorgano, pazienti che presentavano livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) superiori a 5 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità o clearance stimata della creatinina inferiore a 50 ml al minuto (secondo la formula Cockcroft – Gault). Sono infine stati esclusi i pazienti che hanno ricevuto un trattamento concomitante (nelle 24 ore prima dell'inizio del trattamento con remdesivir) con altri farmaci potenzialmente attivi contro Covid-19.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a ricevere remdesivir per via endovenosa per 5 o 10 giorni. Tutti i pazienti hanno ricevuto 200 mg di remdesivir il giorno 1 e 100 mg una volta al giorno nei giorni successivi. 
L'end-point primario del trial è stato valutare lo stato clinico al 14 ° giorno.

Sono stati randomizzati 397 pazienti (200 pazienti nel gruppo in terapia per 5 giorni e 197 in terapia per 10 giorni). Al basale, i pazienti assegnati in modo casuale al gruppo di 10 giorni presentavano uno stato clinico significativamente peggiore rispetto a quelli assegnati al gruppo di 5 giorni.
Dei 200 pazienti nel gruppo di 5 giorni, 172 (86%) hanno completato il trattamento per una durata mediana di 5 giorni. Tra coloro che non hanno completato il ciclo di trattamento di 5 giorni, le ragioni includevano la dimissione ospedaliera e gli eventi avversi, ma nessun paziente ha interrotto il trattamento per decesso. Dei 197 pazienti nel gruppo di 10 giorni, 86 (44%) hanno completato il trattamento per una durata mediana di 9 giorni. Tra coloro che non hanno completato il trattamento per 10 giorni, i motivi includevano dimissione ospedaliera, eventi avversi e morte (6%).

Al 14° giorno, è stato rilevato un miglioramento clinico nel 64% dei pazienti nel gruppo in terapia per 5 giorni e nel 54% nel gruppo in terapia per 10 giorni.
Gli autori concludono che i risultati dello studio non mostrano differenze significative nell'efficacia tra un ciclo di trattamento di 5 giorni e quello di 10 giorni con remdesivir per via endovenosa in pazienti con Covid-19 grave a causa di SARS-CoV-2 che non richiedevano ventilazione meccanica al basale e, sebbene siano necessari ulteriori studi su gruppi ad alto rischio per determinare la durata efficace più breve della terapia, suggeriscono che i pazienti che vengono sottoposti alla ventilazione meccanica possono beneficiare del trattamento di 10 giorni con remdesivir.
Trial randomizzato controllato su 1063 pazienti
Un nuovo trial randomizzato controllato (NCT04280705) è stato condotto su 1063 pazienti, con lo stesso ciclo di somministrazione e la stessa posologia di somministrazione di remdesivir utilizzato nell'uso compassionevole di quest’antivirale in una piccola coorte di pazienti (vedi sotto, 10 aprile 2020).

Nello studio Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report, uscito sul New England Journal of Medicine il 25 maggio, sono stati presentati i dati preliminari su 1059 pazienti, di cui 538 assegnati a remdesivir e 521 al placebo. In questo trial sono stati coinvolti 60 centri principali e 13 secondari negli Stati Uniti (45), Danimarca (8), Regno Unito (5), Grecia (4), Germania (3), Corea (2), Messico (2), Spagna (2), Giappone (1) e Singapore (1).
L'età media dei pazienti era di 58.9 anni e il 64.3% era di sesso maschile. 

I dati disponibili hanno dimostrato che coloro che hanno ricevuto remdesivir hanno avuto un tempo di ricovero mediamente di 11 giorni, rispetto ai 15 del placebo, con una stima della mortalità di 7,1% in pazienti trattati con remdesivir rispetto all'11,9% di quelli con placebo. I risultati dello studio suggeriscono di iniziare precocemente il trattamento con remdesivir, prima della progressione della malattia polmonare che richiede la ventilazione meccanica.

Gli autori concludono che questi risultati preliminari supportano l'uso di remdesivir per i pazienti ricoverati che necessitano di ossigenoterapia supplementare, ma data l'elevata mortalità nonostante l'uso di remdesivir, suggeriscono che dovrebbero essere valutate strategie future di trattamento di combinazione degli agenti antivirali con altri approcci terapeutici o l’associazione di agenti antivirali per continuare a migliorare gli outcomes nei pazienti con Covid-19.
Uso compassionevole di Remdesivir
Il 10 aprile il New England Journal of Medicine ha pubblicato l’articolo Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19 nel quale vengono descritti i risultati dell'analisi dei dati dell'uso compassionevole di remdesivir in una piccola coorte di pazienti con manifestazioni cliniche severe da Covid-19. 
In particolare i risultati hanno mostrato il miglioramento clinico in 36 dei 53 pazienti in cui era stato possibile analizzare i dati (68%).

I pazienti hanno ricevuto un ciclo di 10 giorni di remdesivir, composto da 200 mg somministrati per via endovenosa il primo giorno, seguiti da 100 mg al giorno per i restanti 9 giorni di trattamento. Dei 61 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di remdesivir, i dati di 8 di questi pazienti non potevano essere analizzati (7 pazienti senza dati post-trattamento e 1 con un errore di dosaggio). Dei 53 pazienti in cui era stato possibile analizzare i dati, 22 si trovavano negli Stati Uniti e Canada, 22 in Europa e 9 in Giappone. 
Trenta pazienti (57%) erano stati sottoposti a ventilazione meccanica e 4 (8%) stavano ricevendo ossigenazione extracorporea a membrana. La durata mediana della ventilazione meccanica invasiva prima dell'inizio del trattamento con remdesivir è stata di 2 giorni (intervallo interquartile, da 1 a 8). I pazienti che ricevevano ventilazione invasiva tendevano ad essere più anziani, rispetto ai pazienti che ricevevano un supporto di ossigeno non invasivo al basale (età media, 67 anni vs 53 anni), erano per la maggior parte maschi (79% vs 68%), presentavano più elevati livelli di ALT (48 UI vs 27) e creatinina (0,90 mg per decilitro vs 0,79) e una maggiore prevalenza di condizioni morbose coesistenti, compresa l'ipertensione (26 %, vs. 21%), il diabete (24%, vs. 5%), l’iperlipidemia (18%, vs. 0%) e l’asma (15% vs. 5%).

L'interpretazione dei risultati di questo studio è limitata dalle dimensioni ridotte della coorte, dalla durata relativamente breve del follow-up, dai potenziali dati mancanti legati alla natura dello studio, dalla mancanza di informazioni su 8 dei pazienti inizialmente trattati, e dalla mancanza di un gruppo di controllo randomizzato. Sebbene quest'ultima non consenta conclusioni definitive, il confronto con i dati di letteratura, suggerisce che remdesivir può avere benefici terapeutici in pazienti con manifestazioni cliniche severe da Covid-19.

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Ruxolitinib: i risultati dello studio svolto presso l’ospedale Careggi, Firenze

E’ stato pubblicato su Leukemia l’articolo dal titolo Compassionate use of JAK1/2 inhibitor ruxolitinib for severe COVID19: a prospective observational study. Lo studio, condotto da Vannucchi e colleghi presso l’Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi di Firenze, aveva come obiettivo principale quello di riportare gli outcome dei pazienti con gravi manifestazioni respiratorie da COVID-19 arruolati in uno studio osservazionale prospettico nell’ambito di un protocollo per uso compassionevole di Ruxolitinib (inibitore dell’attività di JAK1/JAK2 appartenenti alla famiglia delle Janus Kinasi, interferendo in tal modo con la via di trasduzione del segnale alle citochine e pertanto con potenti proprietà antinfiammatorie).

Il 2 aprile 2020 è stato approvato, dall'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e dall'Istituto Spallanzani, un protocollo di trattamento per l'uso compassionevole di ruxolitinib in pazienti con infezione da SARS-CoV-2, per un massimo di 28 giorni. I pazienti eleggibili allo studio erano:
  • positivi al test di reazione a catena della polimerasi (PCR) su tampone nasofaringeo o su un campione del tratto respiratorio inferiore
  • con gravi manifestazioni da COVID-19 (definite dalla presenza di infiltrati polmonari all'imaging più una saturazione di ossigeno ≤93% nell'aria ambiente e/o un rapporto pressione parziale di ossigeno arterioso (PaO2)/frazione di ossigeno inspirato (FiO2)≤300 mmHg).
Il Ruxolitinib è stato somministrato a una dose giornaliera iniziale di 5 mg due volte al giorno, la dose è stata aumentata a 10 mg due volte al giorno dopo 24-48 h nel caso in cui non vi fosse alcun miglioramento della funzione respiratoria e/o supporto di ossigeno rispetto al basale. E’ stato consentito un ulteriore aumento a 25 mg al giorno dopo ulteriori 48 ore. I pazienti hanno potuto ricevere qualsiasi altra terapia disponibile per COVID-19, come da protocolli istituzionali.

Presso l’Azienda ospedaliera-universitaria Careggi di Firenze, dal 7 aprile all'8 maggio 2020, sono risultati eleggibili per lo studio 40 pazienti. Di questi, 6 non hanno ricevuto il trattamento a causa del peggioramento della trombocitopenia (1 paziente), della revoca del consenso (1 paziente), del passaggio precoce all'intubazione (1 paziente) e della morte precoce (3 pazienti). Dei 34 (52,9% maschi; l'età mediana di 80,5 anni) che hanno ricevuto almeno una dose di ruxolitinib, 29 pazienti (85,3%) sono stati dimessi entro il periodo di osservazione di 28 giorni; 2 pazienti (5,8%) sono morti, 3 pazienti (8,9%) erano ancora ricoverati entro il 28° giorno. L’85% dei pazienti presentavano comorbidità tra cui ipertensione, diabete, cardiopatia cronica, malattia polmonare, malattia renale cronica, cancro, malattie neurologiche, malattia autoimmuni. In base al SOFA (sepsis-related organ failure assessment) score, che descrive la disfunzione/insufficienza d'organo: 1 paziente presentava 0-1 punto, 23 pazienti 2-3 punti, 10 pazienti 4-5 punti.

Per quanto riguarda il monitoraggio dei pazienti durante il trattamento, è stato osservato un miglioramento del profilo delle citochine infiammatorie e dei sottogruppi di linfociti attivati. L’incidenza cumulativa del miglioramento clinico di ≥2 punti nella scala ordinale è stata riscontrata nell'82,4%. Tale miglioramento clinico non è stato influenzato dal supporto di ossigeno a basso flusso vs quello ad alto flusso, ma risultava meno frequente nei pazienti con PaO2/FiO2 <200 mmHg. Gli eventi avversi più frequenti sono stati anemia, infezioni del tratto urinario e trombocitopenia. La sopravvivenza globale al 28° giorno è stata del 94,1%. Sebbene siano necessari ulteriori studi clinici controllati per stabilire l'efficacia di ruxolitinib nel COVID-19, gli autori concludono che l'uso compassionevole di ruxolitinib si associava al miglioramento della funzione polmonare e alla dimissione domiciliare nell'85,3% di pazienti anziani con comorbidità e ad alto rischio per COVID-19 grave.

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Tocilizumab

16 agosto. EMA valuta l'uso di RoActemra (tocilizumab) in pazienti ricoverati con COVID-19 grave
#NOVITÁ L'EMA ha avviato la valutazione dell’antinfiammatorio RoActemra (tocilizumab) per estenderne l'uso al trattamento di pazienti adulti ricoverati in ospedale con COVID-19 grave che stanno già ricevendo un trattamento a base di corticosteroidi e che necessitano di ossigeno supplementare o ventilazione meccanica. Leggi il comunicato stampa di AIFA
Somministrazione di antagonisti dell'IL-6 riduce mortalità nei pazienti ricoverati per COVID-19
6 luglio. JAMAAssociation Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19A Meta-analysis
#NOVITÁ Questa meta-analisi prospettica di 27 studi randomizzati include 10930 pazienti, di cui 2565 deceduti entro 28 giorni. La mortalità per tutte le cause a 28 giorni è stata inferiore tra i pazienti che hanno ricevuto antagonisti del recettore dell'IL-6 rispetto a quelli che hanno ricevuto le cure standard o placebo (somma degli odds ratio, 0,86). Gli odds ratio riassuntivi per l'associazione del trattamento con antagonisti dell'IL-6 con la mortalità per tutte le cause a 28 giorni erano 0,78 con somministrazione concomitante di corticosteroidi vs 1,09 senza somministrazione di corticosteroidi.

18 giugno. Utilizzo di tocilizumab per la terapia dei pazienti affetti da COVID-19
#NOVITÁ Tocilizumab è stato inserito nell’elenco dei farmaci di cui alla L. 648/96 per il trattamento di soggetti adulti ospedalizzati con COVID-19 grave e/o con livelli elevati degli indici di infiammazione sistemica, in condizioni cliniche rapidamente ingravescenti. Guarda la scheda AIFA sull'uso di Tocilizumab

Tocilizumab in pazienti ricoverati con Covid-19: i risultati dello studio RECOVERY
1 maggio. Lancet. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial
Tra il 23 aprile 2020 e il 24 gennaio 2021, 4116 adulti di 21.550 pazienti arruolati nello studio RECOVERY sono stati inclusi nella valutazione di tocilizumab, compresi 3385 (82%) pazienti che ricevevano corticosteroidi sistemici. Complessivamente, 621 (31%) dei 2022 pazienti che ricevevano tocilizumab e 729 (35%) dei 2094 con cure standard sono morti entro 28 giorni. Risultati coerenti sono stati osservati in tutti i sottogruppi di pazienti, compresi quelli che ricevevano corticosteroidi sistemici. I pazienti assegnati a tocilizumab avevano maggiori probabilità di essere dimessi dall'ospedale entro 28 giorni (57% vs 50%). Tra coloro che non ricevevano ventilazione meccanica, i pazienti assegnati a tocilizumab avevano meno probabilità di raggiungere l'endpoint di ventilazione meccanica invasiva o morte (35% vs 42%).
Nei pazienti ospedalizzati con ipossia e infiammazione sistemica, tocilizumab ha migliorato la sopravvivenza e altri risultati clinici. Questi benefici sono stati osservati indipendentemente dalla quantità di supporto respiratorio e si aggiungevano ai benefici dei corticosteroidi sistemici.

18 marzo. Review Cochrane Interleukin-6 blocking agents for treating COVID-19: a living systematic review
Tocilizumab e sarilumab sono due medicinali che bloccano l'interleuchina-6. Sono usati per trattare altre condizioni che coinvolgono un sistema immunitario "iper-reattivo", come l'artrite reumatoide. L'obiettivo della revisione è scoprire se i farmaci che bloccano l'interleuchina-6 possono essere usati per trattare COVID-19 e se possono causare effetti indesiderati.

Rispetto al trattamento con placebo o al trattamento standard, il trattamento con tocilizumab:
  • riduce il numero di persone decedute, per qualsiasi causa, dopo 28 giorni (evidenza di 6363 persone in 8 studi); in media, 32 persone in meno su 1000 sono morte durante il trattamento con tocilizumab più cure standard, rispetto alle cure standard da sole o al placebo
  • probabilmente fa poca o nessuna differenza per il miglioramento clinico (ovvero l'uscita dall'ospedale o il miglioramento dei sintomi COVID-19) a 28 giorni (evidenza da 5585 persone in 7 studi)
  • probabilmente riduce leggermente il numero di gravi effetti indesiderati, come condizioni potenzialmente letali o morte (evidenza di 2312 persone in 8 studi).
Non sono sicuri gli effetti del trattamento con tocilizumab su:
  • gravità di COVID-19: ovvero quanti pazienti sono morti di COVID-19 o avevano bisogno di un ventilatore o di un supporto d'organo aggiuntivo a 28 giorni (evidenza da 712 persone in 3 studi)
  • o quanti pazienti sono morti, per qualsiasi causa, dopo 60 giorni o più (evidenza di 519 persone in 2 studi).
Non sono stati riportati risultati per tocilizumab dopo 60 giorni o più per il miglioramento o la gravità a 28 giorni di COVID-19.

Non vi è sicurezza di come il trattamento con sarilumab abbia influenzato:
  • il numero di persone decedute (per qualsiasi causa) a 28 giorni (evidenza da 880 persone in 2 studi) e dopo 60 giorni (evidenza da 420 persone in 1 studio)
  • o il numero di gravi effetti indesiderati, come condizioni potenzialmente letali o morte (evidenza di 880 persone in 2 studi)
Il sarilumab probabilmente non causa più effetti indesiderati (di qualsiasi tipo) rispetto al trattamento con placebo (evidenza di 420 persone in 1 studio). Non sono stati riportati altri risultati per il trattamento con sarilumab
Gli autori non sono stati in grado di esplorare quali pazienti COVID-19 hanno maggiori probabilità di beneficiare di questo trattamento.

Tocilizumab: evidenze contraddittorie in COVID severo
25 febbraio. Il New England Journal of Medicine ha pubblicato due studi sull'efficacia degli antagonisti del recettore dell'interleuchina-6 in pazienti adulti gravemente malati COVID-19:
  • uno studio che rileva beneficio dal trattamento precoce con la combinazione dei due farmaci tocilizumab e sarilumab: in pazienti critici in terapia intensiva, il trattamento con gli antagonisti del recettore dell'interleuchina-6 tocilizumab e sarilumab ha migliorato i risultati, inclusa la sopravvivenza (ClinicalTrials.gov, NCT02735707).
  • l'altro studio non mostra alcun beneficio con tocilizumab da solo: in questo studio randomizzato che ha coinvolto pazienti ospedalizzati con polmonite da Covid-19 grave, l'uso di tocilizumab non ha determinato uno stato clinico migliore o una mortalità inferiore rispetto al placebo a 28 giorni (ClinicalTrials.gov, NCT04320615).

24 febbraio. NICE [ES33]COVID-19 rapid evidence summary: Tocilizumab for COVID-19

Società Italiana di Farmacologia. Scheda informativa: Tocilizumab per uso endovenoso nel trattamento di pazienti gravi con COVID-19
L’impiego del tocilizumab nei pazienti affetti da COVID-19 è stato valutato in studi osservazionali e trial clinici. La scheda sintetizza le principali evidenze attualmente disponibili sull’impiego del tocilizumab per trattare pazienti affetti da COVID-19 riportate in alcune revisioni sistematiche con metanalisi e il monitoraggio della tossicità del farmaco.

12 febbario. Thorax. Systematic review and meta-analysis of anakinra, sarilumab, siltuximab and tocilizumab for COVID-19
Attraverso una revisione sistematica e una meta-analisi, gli autori valutano l'efficacia di specifici inibitori dell'interleuchina per il trattamento di COVID-19. In studi prospettici tocilizumab è stato associato a una riduzione del rischio di mortalità, ma non giunge a risultati conclusivi sull’efficacia per altri outcome. Le attuali prove sull'efficacia di anakinra, siltuximab o sarilumab nel COVID-19 sono insufficienti, ulteriori studi sono necessari per ottenere risultati conclusivi.

27 gennaio. BMJCovid-19 controversies: the tocilizumab chapter
I segnali sono ampiamente positivi, ma non definitivi. Tocilizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato che inibisce la segnalazione mediata dall'interleuchina 6 bloccando l'interleuchina 6 dal legarsi ai recettori, è stato uno dei primi farmaci nella corsa alla ricerca di trattamenti per pazienti gravemente malati. Tuttavia, risultati contrastanti da diversi studi clinici randomizzati, insieme ai corticosteroidi che diventano cura standard per i pazienti ricoverati in ospedale che necessitano di ossigeno, hanno attenuato l'entusiasmo per il suo utilizzo.
Per approfondire: Effect of tocilizumab on clinical outcomes at 15 days in patients with severe or critical coronavirus disease 2019: randomised controlled trial
15 gennaio 2021NICE Evidence summary [ES33]. COVID-19 rapid evidence summary: Tocilizumab for COVID-19 

10 dicembre 2020. NEJM. Tocilizumab: non efficace per prevenire intubazione o morte in pazienti ricoverati con Covid-19 moderato
Sono stati pubblicati su The New England Journal of Medicine i risultati dello studio Efficacy of Tocilizumab on Patients With COVID-19 (ClinicalTrials.gov: NCT04356937). In linea con precedenti pubblicazioni, gli autori concludono che tocilizumab non risulta efficace per prevenire l'intubazione o la morte in pazienti ricoverati con Covid-19 di grado moderato.
Leggi il commento su ars.toscana.it: Non risulta efficace per prevenire l'intubazione o la morte in pazienti ricoverati con Covid-19 di grado moderato

17 novembre 2020. BMJ. Covid-19: Critically ill patients treated with arthritis drug tocilizumab show improved outcomes, researchers report
Il farmaco per l'artrite reumatoide tocilizumab sembra migliorare i risultati nei pazienti con covid-19 grave, mostrano i primi risultati del trial internazionale Remap-Cap. Precedenti studi sull'immunomodulatore tocilizumab hanno prodotto risultati contrastanti. Un recente studio condotto su pazienti ricoverati e riportato nel New England Journal of Medicine non ha riscontrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza in coloro che assumevano tocilizumab; tuttavia, erano meno gravemente malati di quelli del trial Remap-Cap.

4 novembre 2020. Eur J Clin PharmacolTocilizumab for treating COVID-19: a systemic review and meta-analysis of retrospective studies
Attraverso la ricerca (fino al 27 settembre 2020) sono stati identificati 19 record idonei in base ai criteri di inclusione ed esclusione. I dati degli studi sono stati estratti da 2 revisori indipendenti con l'obiettivo di comprendere l'efficacia e la sicurezza di tocilizumab nel trattamento di COVID-19. Secondo i risultati di questo studio, tocilizumab può avere una potenziale efficacia nel trattamento del COVID-19. Tuttavia, sono necessari studi su larga scala per conclusioni più accurate.
21 ottobre. NEJMEfficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19
L'efficacia di tocilizumab è stata testata in uno studio randomizzato e controllato che ha coinvolto pazienti con Covid-19 che presentavano febbre, infiltrati polmonari o necessità di ossigeno supplementare. Il trattamento non ha avuto effetti significativi sulla progressione della malattia, sull'indipendenza dall'ossigeno supplementare o sulla morte.
20 ottobre. JAMA. EDITORIAL. Time to Reassess Tocilizumab’s Role in COVID-19 Pneumonia
In JAMA Internal Medicine, 3 articoli esplorano l'uso di tocilizumab nella malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). Tocilizumab è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’IL-6, utilizzato di routine per la cura dell'artrite reumatoide:
Sebbene un numero crescente di studi osservazionali abbia suggerito benefici in termini di mortalità, i dati provenienti da studi clinici randomizzati sull'uso di tocilizumab in COVID-19 sono estremamente necessari per supportare la pratica clinica. Gli studi condotti in Italia da Salvarani et al per il gruppo di studio RCT-TCZ-COVID-19 e in Francia da Hermine et al per il gruppo collaborativo CORIMUNO-19 forniscono ai professionisti sanitari i risultati di RCT sottoposti a peer review. Inoltre, sono stati appena pubblicati i risultati preliminari degli studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo di COVACTA ed EMPACTA. Questi studi, integrati dal più ampio studio osservazionale su tocilizumab in COVID-19 pubblicato fino ad oggi, da Study of the Treatment and Outcomes in Critically Ill Patients With COVID-19 (STOP-COVID), forniscono la materia prima necessaria per un valutazione critica dell'uso di tocilizumab in COVID-19.
Gli studi randomizzati suggeriscono un ruolo potenziale per tocilizumab in COVID-19, ma non mostrano una chiara evidenza di efficacia, a differenza degli studi osservazionali. I loro risultati non supportano l'uso di routine di tocilizumab per il trattamento di COVID-19 nella maggior parte delle strutture. Jonathan Parr, editore di Jama conclude affermando di voler aspettare il torrente di studi osservazionali positivi e riconsiderare l'uso di tocilizumab in COVID-19 se, e solo se, emergeranno dati più convincenti da studi randomizzati.

20 luglio. Pulmonology. Rationale and evidence on the use of tocilizumab in COVID-19: a systematic review
Non ci sono prove sufficienti per quanto riguarda l'efficacia clinica e la sicurezza di tocilizumab nei pazienti con COVID-19
In un comunicato stampa del 17 giugno 2020, AIFA ha pubblicato i risultati preliminari dello studio “RCT-TCZ-COVID-19 – somministrazione precoce del Tocilizumab” svolto in 24 centri italiani. Si tratta di uno studio multicentrico, in aperto, che ha come obiettivo principale quello di valutare l’efficacia della somministrazione precoce del Tolicizumab (TCZ) in pazienti affetti da polmonite da Covid-19. 
Il razionale dello studio era basato sul riscontro, nei pazienti con polmonite COVID-19, di una eccessiva risposta infiammatoria responsabile di danni ai polmoni e ad altri organi.

Dato che l’interleuchina 6 (IL-6) è una citochina proinfiammatoria coinvolta nella regolazione della risposta infiammatoria, lo studio era finalizzato a valutare se l’uso precoce del Tolicizumab (anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’IL-6) fosse in grado di ridurre la comparsa di un aggravamento clinico severo definito dalla comparsa di uno di tre eventi rilevanti per il paziente: 
  • un aggravamento dell’insufficienza respiratoria
  • un accesso alla terapia intensiva
  • o il decesso del paziente.
Lo studio prevedeva l’arruolamento di 398 pazienti ma su sollecitazione dell’AIFA e su richiesta del Data Safety Monitoring Committee, è stata fatta un’analisi intermedia su circa un terzo dei pazienti previsti con l’obiettivo di valutare se, sulla base dei risultati osservati, valesse la pena di continuare l’arruolamento.
L’arruolamento ha avuto luogo dal 31 marzo al 24 maggio.
L’analisi dei 123 pazienti rimanenti ha evidenziato una percentuale simile di aggravamenti nelle prime due settimane nei pazienti randomizzati a ricevere tocilizumab e nei pazienti randomizzati a ricevere la terapia standard (28.3% vs. 27.0%). Nessuna differenza significativa è stata osservata nel numero totale di accessi alla terapia intensiva (10.0% verso il 7.9%) e nella mortalità a 30 giorni (3.3% vs. 3.2%).

Le conclusioni dello studio evidenziano che una somministrazione precoce di Tocilizumab nei pazienti da polmonite Covid-19 non fornisce nessun beneficio clinico rilevante per i pazienti. Tuttavia, i ricercatori sottolineano la necessità di ulteriori approfondimenti al fine di valutare l’efficacia del farmaco in specifici sottogruppi di pazienti. 

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