28/3/2022

Tocilizumab per la terapia dei pazienti affetti da COVID-19

RoActemra, medicinale che modifica l'attività del sistema immunitario, ha come principio attivo, tocilizumab, un anticorpo monoclonale. EMA ha esteso l'indicazione di RoActemra (tocilizumab) per includere il trattamento di pazienti adulti con COVID-19. AIFA ha inserito tocilizumab nell’elenco dei farmaci per il trattamento di soggetti con COVID-19.

Efficacia e sicurezza del trattamento con tocilizumab o sarilumab nei pazienti con COVID-19
28 marzo 2022. Emerg Microbes Infect. Clinical efficacy and safety of interleukin-6 receptor antagonists (tocilizumab and sarilumab) in patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis
In totale, sono stati inclusi 17 studi per un totale di 8.614 pazienti. Rispetto alla terapia standard esclusiva o al placebo, gli antagonisti del recettore IL-6 erano associati a una mortalità a 28 giorni per tutte le cause significativamente ridotta, così come per la progressione alla ventilazione meccanica invasiva. La meta-analisi ha dimostrato che il trattamento con tocilizumab ha mostrato risultati promettenti nel ridurre la mortalità a 28 giorni e la progressione alla ventilazione meccanica nei pazienti con COVID-19 da moderato a severo, senza l'onere di gravi eventi avversi.
Tocilizumab, efficacia: revisione e meta-analisi
4 marzo 2022. Medicine. Effectiveness of tocilizumab in the treatment of hospitalized adults COVID-19: A systematic review and meta-analysis
Undici studi con 6579 pazienti sono stati inclusi nella meta-analisi, di cui 3406 e 3173 sono stati assegnati rispettivamente al tocilizumab e al gruppo di controllo. Tocilizumab ha ridotto significativamente la mortalità a 28-30 giorni, l'incidenza della ventilazione meccanica, il risultato composito di ventilazione meccanica o morte, tempo di dimissione ospedaliera, ricovero in unità di terapia intensiva, infezione grave e numero di eventi avversi gravi. Sono necessari ulteriori studi per determinare la dose ottimale.
EMA approva uso di RoActemra (tocilizumab) negli adulti con COVID-19 grave
7 dicembre 2021.RoActemra è un immunomodulatore, un medicinale che modifica l'attività del sistema immunitario e il suo principio attivo è il tocilizumab, un anticorpo monoclonale. Il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'EMA ha raccomandato di estendere l'indicazione di RoActemra (tocilizumab) per includere il trattamento di adulti con COVID-19 che ricevono un trattamento sistemico con corticosteroidi e necessitano di ossigeno supplementare o ventilazione meccanica. Leggi il comunicato stampa di AIFA
Tocilizumab per il trattamento dei pazienti ricoverati con Covid-19: revisione e meta-analisi
3 ottobre 2021. Respirology. Tocilizumab administration for the treatment of hospitalized patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis
Sono stati inclusi 52 studi (9 studi randomizzati controllati [RCT] e 43 osservazionali) per un totale di 27.004 pazienti. Sia negli RCT che negli studi osservazionali, l'uso di tocilizumab è stato associato a una riduzione della mortalità; 11% negli RCT (rapporto di rischio RR 0,89, 95% CI 0,82-0,96) e 31% negli studi osservazionali (RR 0,69, 95% CI 0,58-0,83). La necessità di ventilazione meccanica è stata ridotta del 19% negli RCT (RR 0,81, 95% CI da 0,71 a 0,93), mentre non è stata osservata alcuna riduzione significativa negli studi osservazionali. Sia gli RCT che gli studi osservazionali hanno mostrato il beneficio del tocilizumab sull'endpoint composito di mortalità o ventilazione meccanica. Tocilizumab ha migliorato la mortalità sia nei pazienti in terapia intensiva che non. La riduzione della mortalità era evidente negli studi osservazionali indipendentemente dall'uso di corticosteroidi sistemici, mentre non era così negli RCT. Conclusioni: Tocilizumab è stato associato a una più bassa mortalità e ad altri esiti clinicamente rilevanti nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 da moderato a critico.
16 agosto 2021. EMA valuta l'uso di RoActemra (tocilizumab) in pazienti ricoverati con COVID-19 grave
L'EMA ha avviato la valutazione dell’antinfiammatorio RoActemra (tocilizumab) per estenderne l'uso al trattamento di pazienti adulti ricoverati in ospedale con COVID-19 grave che stanno già ricevendo un trattamento a base di corticosteroidi e che necessitano di ossigeno supplementare o ventilazione meccanica. Leggi il comunicato stampa di AIFA
Somministrazione di antagonisti dell'IL-6 riduce mortalità nei pazienti ricoverati per COVID-19
6 luglio 2021. JAMA. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19A Meta-analysis
 Questa meta-analisi prospettica di 27 studi randomizzati include 10930 pazienti, di cui 2565 deceduti entro 28 giorni. La mortalità per tutte le cause a 28 giorni è stata inferiore tra i pazienti che hanno ricevuto antagonisti del recettore dell'IL-6 rispetto a quelli che hanno ricevuto le cure standard o placebo (somma degli odds ratio, 0,86). Gli odds ratio riassuntivi per l'associazione del trattamento con antagonisti dell'IL-6 con la mortalità per tutte le cause a 28 giorni erano 0,78 con somministrazione concomitante di corticosteroidi vs 1,09 senza somministrazione di corticosteroidi.
18 giugno 2021. Utilizzo di tocilizumab per la terapia dei pazienti affetti da COVID-19
Tocilizumab è stato inserito nell’elenco dei farmaci di cui alla L. 648/96 per il trattamento di soggetti adulti ospedalizzati con COVID-19 grave e/o con livelli elevati degli indici di infiammazione sistemica, in condizioni cliniche rapidamente ingravescenti. Guarda la scheda AIFA sull'uso di Tocilizumab
Tocilizumab in pazienti ricoverati con Covid-19: i risultati dello studio RECOVERY
1 maggio 2021. Lancet. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial
Tra il 23 aprile 2020 e il 24 gennaio 2021, 4116 adulti di 21.550 pazienti arruolati nello studio RECOVERY sono stati inclusi nella valutazione di tocilizumab, compresi 3385 (82%) pazienti che ricevevano corticosteroidi sistemici. Complessivamente, 621 (31%) dei 2022 pazienti che ricevevano tocilizumab e 729 (35%) dei 2094 con cure standard sono morti entro 28 giorni. Risultati coerenti sono stati osservati in tutti i sottogruppi di pazienti, compresi quelli che ricevevano corticosteroidi sistemici. I pazienti assegnati a tocilizumab avevano maggiori probabilità di essere dimessi dall'ospedale entro 28 giorni (57% vs 50%). Tra coloro che non ricevevano ventilazione meccanica, i pazienti assegnati a tocilizumab avevano meno probabilità di raggiungere l'endpoint di ventilazione meccanica invasiva o morte (35% vs 42%).
Nei pazienti ospedalizzati con ipossia e infiammazione sistemica, tocilizumab ha migliorato la sopravvivenza e altri risultati clinici. Questi benefici sono stati osservati indipendentemente dalla quantità di supporto respiratorio e si aggiungevano ai benefici dei corticosteroidi sistemici.
18 marzo 2021. Review Cochrane Interleukin-6 blocking agents for treating COVID-19: a living systematic review
Tocilizumab e sarilumab sono due medicinali che bloccano l'interleuchina-6. Sono usati per trattare altre condizioni che coinvolgono un sistema immunitario "iper-reattivo", come l'artrite reumatoide. L'obiettivo della revisione è scoprire se i farmaci che bloccano l'interleuchina-6 possono essere usati per trattare COVID-19 e se possono causare effetti indesiderati.

Rispetto al trattamento con placebo o al trattamento standard, il trattamento con tocilizumab:
  • riduce il numero di persone decedute, per qualsiasi causa, dopo 28 giorni (evidenza di 6363 persone in 8 studi); in media, 32 persone in meno su 1000 sono morte durante il trattamento con tocilizumab più cure standard, rispetto alle cure standard da sole o al placebo
  • probabilmente fa poca o nessuna differenza per il miglioramento clinico (ovvero l'uscita dall'ospedale o il miglioramento dei sintomi COVID-19) a 28 giorni (evidenza da 5585 persone in 7 studi)
  • probabilmente riduce leggermente il numero di gravi effetti indesiderati, come condizioni potenzialmente letali o morte (evidenza di 2312 persone in 8 studi).
Non sono sicuri gli effetti del trattamento con tocilizumab su:
  • gravità di COVID-19: ovvero quanti pazienti sono morti di COVID-19 o avevano bisogno di un ventilatore o di un supporto d'organo aggiuntivo a 28 giorni (evidenza da 712 persone in 3 studi)
  • o quanti pazienti sono morti, per qualsiasi causa, dopo 60 giorni o più (evidenza di 519 persone in 2 studi).
Non sono stati riportati risultati per tocilizumab dopo 60 giorni o più per il miglioramento o la gravità a 28 giorni di COVID-19.

Non vi è sicurezza di come il trattamento con sarilumab abbia influenzato:
  • il numero di persone decedute (per qualsiasi causa) a 28 giorni (evidenza da 880 persone in 2 studi) e dopo 60 giorni (evidenza da 420 persone in 1 studio)
  • o il numero di gravi effetti indesiderati, come condizioni potenzialmente letali o morte (evidenza di 880 persone in 2 studi)
Il sarilumab probabilmente non causa più effetti indesiderati (di qualsiasi tipo) rispetto al trattamento con placebo (evidenza di 420 persone in 1 studio). Non sono stati riportati altri risultati per il trattamento con sarilumab
Gli autori non sono stati in grado di esplorare quali pazienti COVID-19 hanno maggiori probabilità di beneficiare di questo trattamento.
Tocilizumab: evidenze contraddittorie in COVID severo
25 febbraio. Il New England Journal of Medicine ha pubblicato due studi sull'efficacia degli antagonisti del recettore dell'interleuchina-6 in pazienti adulti gravemente malati COVID-19:
  • uno studio che rileva beneficio dal trattamento precoce con la combinazione dei due farmaci tocilizumab e sarilumab: in pazienti critici in terapia intensiva, il trattamento con gli antagonisti del recettore dell'interleuchina-6 tocilizumab e sarilumab ha migliorato i risultati, inclusa la sopravvivenza (ClinicalTrials.gov, NCT02735707).
  • l'altro studio non mostra alcun beneficio con tocilizumab da solo: in questo studio randomizzato che ha coinvolto pazienti ospedalizzati con polmonite da Covid-19 grave, l'uso di tocilizumab non ha determinato uno stato clinico migliore o una mortalità inferiore rispetto al placebo a 28 giorni (ClinicalTrials.gov, NCT04320615).
24 febbraio 2021. NICE [ES33]. COVID-19 rapid evidence summary: Tocilizumab for COVID-19
Società Italiana di Farmacologia. Scheda informativa: Tocilizumab per uso endovenoso nel trattamento di pazienti gravi con COVID-19
L’impiego del tocilizumab nei pazienti affetti da COVID-19 è stato valutato in studi osservazionali e trial clinici. La scheda sintetizza le principali evidenze attualmente disponibili sull’impiego del tocilizumab per trattare pazienti affetti da COVID-19 riportate in alcune revisioni sistematiche con metanalisi e il monitoraggio della tossicità del farmaco.
12 febbario 2021. Thorax. Systematic review and meta-analysis of anakinra, sarilumab, siltuximab and tocilizumab for COVID-19
Attraverso una revisione sistematica e una meta-analisi, gli autori valutano l'efficacia di specifici inibitori dell'interleuchina per il trattamento di COVID-19. In studi prospettici tocilizumab è stato associato a una riduzione del rischio di mortalità, ma non giunge a risultati conclusivi sull’efficacia per altri outcome. Le attuali prove sull'efficacia di anakinra, siltuximab o sarilumab nel COVID-19 sono insufficienti, ulteriori studi sono necessari per ottenere risultati conclusivi.
27 gennaio 2021. BMJ. Covid-19 controversies: the tocilizumab chapter
I segnali sono ampiamente positivi, ma non definitivi. Tocilizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato che inibisce la segnalazione mediata dall'interleuchina 6 bloccando l'interleuchina 6 dal legarsi ai recettori, è stato uno dei primi farmaci nella corsa alla ricerca di trattamenti per pazienti gravemente malati. Tuttavia, risultati contrastanti da diversi studi clinici randomizzati, insieme ai corticosteroidi che diventano cura standard per i pazienti ricoverati in ospedale che necessitano di ossigeno, hanno attenuato l'entusiasmo per il suo utilizzo.
Per approfondire: Effect of tocilizumab on clinical outcomes at 15 days in patients with severe or critical coronavirus disease 2019: randomised controlled trial
15 gennaio 2021. NICE Evidence summary [ES33]. COVID-19 rapid evidence summary: Tocilizumab for COVID-19 
10 dicembre 2020. NEJM. Tocilizumab: non efficace per prevenire intubazione o morte in pazienti ricoverati con Covid-19 moderato
Sono stati pubblicati su The New England Journal of Medicine i risultati dello studio Efficacy of Tocilizumab on Patients With COVID-19 (ClinicalTrials.gov: NCT04356937). In linea con precedenti pubblicazioni, gli autori concludono che tocilizumab non risulta efficace per prevenire l'intubazione o la morte in pazienti ricoverati con Covid-19 di grado moderato.
Leggi il commento su ars.toscana.it: Non risulta efficace per prevenire l'intubazione o la morte in pazienti ricoverati con Covid-19 di grado moderato
17 novembre 2020. BMJ. Covid-19: Critically ill patients treated with arthritis drug tocilizumab show improved outcomes, researchers report
Il farmaco per l'artrite reumatoide tocilizumab sembra migliorare i risultati nei pazienti con covid-19 grave, mostrano i primi risultati del trial internazionale Remap-Cap. Precedenti studi sull'immunomodulatore tocilizumab hanno prodotto risultati contrastanti. Un recente studio condotto su pazienti ricoverati e riportato nel New England Journal of Medicine non ha riscontrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza in coloro che assumevano tocilizumab; tuttavia, erano meno gravemente malati di quelli del trial Remap-Cap.
4 novembre 2020. Eur J Clin Pharmacol. Tocilizumab for treating COVID-19: a systemic review and meta-analysis of retrospective studies
Attraverso la ricerca (fino al 27 settembre 2020) sono stati identificati 19 record idonei in base ai criteri di inclusione ed esclusione. I dati degli studi sono stati estratti da 2 revisori indipendenti con l'obiettivo di comprendere l'efficacia e la sicurezza di tocilizumab nel trattamento di COVID-19. Secondo i risultati di questo studio, tocilizumab può avere una potenziale efficacia nel trattamento del COVID-19. Tuttavia, sono necessari studi su larga scala per conclusioni più accurate.
21 ottobre 2020. NEJM. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19
L'efficacia di tocilizumab è stata testata in uno studio randomizzato e controllato che ha coinvolto pazienti con Covid-19 che presentavano febbre, infiltrati polmonari o necessità di ossigeno supplementare. Il trattamento non ha avuto effetti significativi sulla progressione della malattia, sull'indipendenza dall'ossigeno supplementare o sulla morte.
20 ottobre 2020. JAMA. EDITORIAL. Time to Reassess Tocilizumab’s Role in COVID-19 Pneumonia
In JAMA Internal Medicine, 3 articoli esplorano l'uso di tocilizumab nella malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). Tocilizumab è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’IL-6, utilizzato di routine per la cura dell'artrite reumatoide:
Sebbene un numero crescente di studi osservazionali abbia suggerito benefici in termini di mortalità, i dati provenienti da studi clinici randomizzati sull'uso di tocilizumab in COVID-19 sono estremamente necessari per supportare la pratica clinica. Gli studi condotti in Italia da Salvarani et al per il gruppo di studio RCT-TCZ-COVID-19 e in Francia da Hermine et al per il gruppo collaborativo CORIMUNO-19 forniscono ai professionisti sanitari i risultati di RCT sottoposti a peer review. Inoltre, sono stati appena pubblicati i risultati preliminari degli studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo di COVACTA ed EMPACTA. Questi studi, integrati dal più ampio studio osservazionale su tocilizumab in COVID-19 pubblicato fino ad oggi, da Study of the Treatment and Outcomes in Critically Ill Patients With COVID-19 (STOP-COVID), forniscono la materia prima necessaria per un valutazione critica dell'uso di tocilizumab in COVID-19.
Gli studi randomizzati suggeriscono un ruolo potenziale per tocilizumab in COVID-19, ma non mostrano una chiara evidenza di efficacia, a differenza degli studi osservazionali. I loro risultati non supportano l'uso di routine di tocilizumab per il trattamento di COVID-19 nella maggior parte delle strutture. Jonathan Parr, editore di Jama conclude affermando di voler aspettare il torrente di studi osservazionali positivi e riconsiderare l'uso di tocilizumab in COVID-19 se, e solo se, emergeranno dati più convincenti da studi randomizzati.
20 luglio 2020. Pulmonology. Rationale and evidence on the use of tocilizumab in COVID-19: a systematic review
Non ci sono prove sufficienti per quanto riguarda l'efficacia clinica e la sicurezza di tocilizumab nei pazienti con COVID-19
In un comunicato stampa del 17 giugno 2020, AIFA ha pubblicato i risultati preliminari dello studio “RCT-TCZ-COVID-19 – somministrazione precoce del Tocilizumab” svolto in 24 centri italiani. Si tratta di uno studio multicentrico, in aperto, che ha come obiettivo principale quello di valutare l’efficacia della somministrazione precoce del Tolicizumab (TCZ) in pazienti affetti da polmonite da Covid-19. 
Il razionale dello studio era basato sul riscontro, nei pazienti con polmonite COVID-19, di una eccessiva risposta infiammatoria responsabile di danni ai polmoni e ad altri organi.

Dato che l’interleuchina 6 (IL-6) è una citochina proinfiammatoria coinvolta nella regolazione della risposta infiammatoria, lo studio era finalizzato a valutare se l’uso precoce del Tolicizumab (anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’IL-6) fosse in grado di ridurre la comparsa di un aggravamento clinico severo definito dalla comparsa di uno di tre eventi rilevanti per il paziente: 
  • un aggravamento dell’insufficienza respiratoria
  • un accesso alla terapia intensiva
  • o il decesso del paziente.
Lo studio prevedeva l’arruolamento di 398 pazienti ma su sollecitazione dell’AIFA e su richiesta del Data Safety Monitoring Committee, è stata fatta un’analisi intermedia su circa un terzo dei pazienti previsti con l’obiettivo di valutare se, sulla base dei risultati osservati, valesse la pena di continuare l’arruolamento.
L’arruolamento ha avuto luogo dal 31 marzo al 24 maggio.
L’analisi dei 123 pazienti rimanenti ha evidenziato una percentuale simile di aggravamenti nelle prime due settimane nei pazienti randomizzati a ricevere tocilizumab e nei pazienti randomizzati a ricevere la terapia standard (28.3% vs. 27.0%). Nessuna differenza significativa è stata osservata nel numero totale di accessi alla terapia intensiva (10.0% verso il 7.9%) e nella mortalità a 30 giorni (3.3% vs. 3.2%).

Le conclusioni dello studio evidenziano che una somministrazione precoce di Tocilizumab nei pazienti da polmonite Covid-19 non fornisce nessun beneficio clinico rilevante per i pazienti. Tuttavia, i ricercatori sottolineano la necessità di ulteriori approfondimenti al fine di valutare l’efficacia del farmaco in specifici sottogruppi di pazienti. 


Per saperne di più sulle cure anti COVID-19, torna all'approfondimento:

quadratino Le novità sui farmaci per la cura di Covid-19