Studi real-world hanno evidenziato una
diminuzione dell'efficacia del vaccino contro l'infezione da SARS-CoV-2 e l'ospedalizzazione correlata a COVID-19 circa
2,5 mesi dopo una prima dose di richiamo del vaccino a mRNA, in particolare per la variante
Omicron di SARS-CoV-2 (B.1.1.529).
Diversi paesi hanno quindi
raccomandato una seconda dose di richiamo di vaccino a mRNA (
cioè la quarta dose di vaccino) negli individui più
anziani e
immunocompromessi a rischio più elevato di malattia grave, ricovero e morte.
In
Israele, è stata dimostrata la
protezione conferita dalla quarta dose di BNT162b2 (vaccino Pfizer-BioNTech), sia
contro l'infezione da SARS-CoV-2 sia contro il
ricovero e la morte correlati alla malattia, in soggetti di
età pari o superiore a 60 anni.
Questi
dati clinici sono
supportati da dati immunologici provenienti da uno
studio, in aperto e non randomizzato, condotto in
Israele su operatori sanitari che hanno ricevuto una seconda dose di richiamo del vaccino mRNA COVID-19 almeno 4 mesi dopo la prima dose di richiamo. Gli individui che hanno ricevuto
il secondo richiamo avevano
titoli anticorpali neutralizzanti dieci volte più alti contro SARS-CoV-2 wild-type e le varianti Delta (B.1.617.2) e Omicron, rispetto ai partecipanti che avevano ricevuto il singolo richiamo.
Trial su sicurezza, reattogenicità e immunogenicità della quarta dose
L’obiettivo di un
recente studio, uscito su
The Lancet Infectious Diseases, è stato valutare la
sicurezza, la
reattogenicità e
l'immunogenicità della
quarta dose contro COVID-19.
Lo
studio COV-BOOST è uno
studio multicentrico, in cieco, di fase 2, randomizzato e controllato su
7 vaccini COVID-19 somministrati come booster di terza dose in 18 siti nel Regno Unito.
Questo sottostudio ha arruolato partecipanti che avevano ricevuto
BNT162b2 (Pfizer-BioNTech)
come terza dose in COV-BOOST e assegnati in modo casuale (1:1) a ricevere una
quarta dose di BNT162b2 (30 μg in 0,30 ml; piena dose) o
mRNA-1273 (Moderna; 50 μg in 0,25 mL; metà dose) tramite iniezione intramuscolare nella parte superiore del braccio.
L'elenco di randomizzazione generato dal computer è stato creato con dimensioni dei blocchi casuali di due o quattro. I partecipanti e tutto il personale dello studio che non somministravano i vaccini non erano a conoscenza dell'assegnazione al trattamento.
Gli
esiti co-primari erano la
sicurezza, la
reattogenicità e l'
immunogenicità (titoli di proteine IgG anti-spike mediante ELISA e risposta immunitaria cellulare mediante ELISpot).
E’ stata confrontata l'immunogenicità a 28 giorni dopo la terza dose rispetto a 14 giorni dopo la quarta dose e al giorno 0 rispetto al giorno 14 della quarta dose.
La sicurezza e la reattogenicità sono state valutate nella popolazione secondo il protocollo che comprendeva tutti i partecipanti che avevano ricevuto una quarta dose di richiamo indipendentemente dal loro sierostato SARS-CoV-2.
L'immunogenicità è stata analizzata principalmente in una popolazione intention-to-treat comprendente partecipanti sieronegativi che avevano ricevuto una quarta dose di richiamo e avevano dati endpoint disponibili.
Questo trial è registrato con
ISRCTN 73765130 ed è in corso.
Tra l'11 gennaio e il 25 gennaio 2022,
166 partecipanti sono stati selezionati, assegnati in modo casuale e hanno ricevuto BNT162b2 a dose intera (n=83) o mRNA-1273 a mezza dose (n=83) come quarta dose. L'
età media di questi partecipanti era di
70,1 anni (IQR 51,6–77,5) e
86 (52%) dei 166 partecipanti erano
donne e 80 (48%) erano uomini.
L'
intervallo mediano tra la terza e la quarta dose è stato di
208,5 giorni (IQR 203,3–214,8).
Il
dolore è stato l'
evento avverso locale più comune e l'
affaticamento è stato l'
evento avverso sistemico più frequente dopo le dosi di richiamo di BNT162b2 o mRNA-1273.
Nessuno dei tre eventi avversi gravi segnalati dopo una quarta dose con BNT162b2 era correlato al vaccino in studio.
Nel
gruppo BNT162b2, la concentrazione media geometrica di IgG della proteina anti-spike al giorno 28 dopo la terza dose era 23.325 unità di laboratorio ELISA (ELU)/mL (IC 95% 20.030–27.162), che è aumentata a 37.460 ELU/mL (31.996–43.857) al giorno 14 dopo la quarta dose, che rappresenta un
fold change significativo (media geometrica 1,59, IC 95% 1,41–1,78).
C'è stato un aumento significativo della
concentrazione media geometrica di IgG della proteina anti-spike da 28 giorni dopo la terza dose (25.317 ELU/mL, IC 95% 20.996–30.528) a 14 giorni dopo una quarta dose di mRNA-1273 (54.936 ELU/mL, 46.826–64.452), con un fold change medio geometrico di 2,19 (1,90–2,52).
Fold change nei titoli delle proteine IgG anti-spike da prima (giorno 0) a dopo (giorno 14) la quarta dose erano 12,19 (IC 95% 10,37–14,32) e 15,90 (12,92– 19,58) rispettivamente nei gruppi BNT162b2 e mRNA-1273.
Anche le
risposte dei linfociti T sono state potenziate dopo la quarta dose [p. es., fold change per la variante wild-type da prima a dopo la quarta dose era 7,32 (IC 95% 3,24–16,54) nel gruppo BNT162b2 e 6,22 (3,90–9,92) nel gruppo mRNA-1273]. Le risposte di picco dopo la quarta dose erano simili e forse migliori delle risposte di picco dopo la terza dose.
Come
limiti dello studio, gli autori stessi riportano:
- Il numero di partecipanti all'interno di ciascun sottogruppo è relativamente piccolo, poiché sono stati reclutati solo partecipanti dello studio COV-BOOST, che avevano ricevuto BNT162b2 come terza dose.
- Un numero ancora minore di campioni era disponibile per l’analisi dell'immunità cellulare, il che significa bassi livelli di precisione per quantificare le risposte dei linfociti T.
- Non c'erano campioni sufficienti per studiare qualsiasi potenziale beneficio dei programmi eterologhi sulle risposte cellulari.
- I punti temporali (timepoints) dopo la terza e la quarta dose erano diversi, ma le risposte umorali negli studi precedenti erano a livelli simili tra il giorno 7 e il giorno 28 dopo la vaccinazione.
- A causa della capacità di laboratorio, i dati per la neutralizzazione degli anticorpi contro VoC (varianti di preoccupazione), incluso Omicron, non erano disponibili quando è stato sviluppato l’articolo per la pubblicazione.
- Dato che è stata osservata una forte correlazione tra i titoli delle proteine IgG anti-spike e i titoli degli anticorpi neutralizzanti contro le varianti di preoccupazione di SARS-CoV-2,1 si prevede che i titoli degli anticorpi neutralizzanti dopo una quarta dose siano simili a quelli osservati dopo un terza dose.
- Inoltre, solo i vaccini a mRNA, che sono attualmente difficili da ottenere o non sono disponibili in molti paesi a basso o medio reddito, sono stati analizzati in questo studio come vaccini della quarta dose.
Quarta dose: implicazioni delle evidenze disponibili
Dallo studio emerge che la
quarta dose di vaccini mRNA COVID-19, somministrata
a più di 6 mesi dopo la terza dose di richiamo,
è ben tollerata e fornisce forti aumenti dei titoli anticorpali della proteina anti-spike, sebbene questi aumenti
probabilmente diminuiranno rapidamente, come è stato osservato dopo le terze dosi. È
improbabile che le persone con
titoli anticorpali elevati ottengano molto potenziamento da dosi aggiuntive.
Questo studio fornisce dati importanti per guidare i responsabili politici, che potrebbero prendere in considerazione la distribuzione di ulteriori dosi di richiamo dei vaccini COVID-19 ai gruppi clinicamente vulnerabili o all’intera popolazione.
Per saperne di più:
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Protection by a Fourth Dose of BNT162b2 against Omicron in Israel
Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, Bodenheimer O, Amir O, Freedman L, Alroy-Preis S, Ash N, Huppert A, Milo R. N Engl J Med. 2022 May 5;386(18):1712-1720. doi: 10.1056/NEJMoa2201570. Epub 2022 Apr 5. PMID: 35381126; PMCID: PMC9006780.
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Fourth Dose of BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting
Magen O, Waxman JG, Makov-Assif M, Vered R, Dicker D, Hernán MA, Lipsitch M, Reis BY, Balicer RD, Dagan N. N Engl J Med. 2022 Apr 28;386(17):1603-1614. doi: 10.1056/NEJMoa2201688. Epub 2022 Apr 13. PMID: 35417631.
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Efficacy of a Fourth Dose of Covid-19 mRNA Vaccine against Omicron
Regev-Yochay G, Gonen T, Gilboa M, Mandelboim M, Indenbaum V, Amit S, Meltzer L, Asraf K, Cohen C, Fluss R, Biber A, Nemet I, Kliker L, Joseph G, Doolman R, Mendelson E, Freedman LS, Harats D, Kreiss Y, Lustig Y. N Engl J Med. 2022 Apr 7;386(14):1377-1380. doi: 10.1056/NEJMc2202542. Epub 2022 Mar 16. PMID: 35297591; PMCID: PMC9006792.
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Safety, immunogenicity, and reactogenicity of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 vaccines given as fourth-dose boosters following two doses of ChAdOx1 nCoV-19 or BNT162b2 and a third dose of BNT162b2 (COV-BOOST): a multicentre, blinded, phase 2, randomised trial
Alasdair P S Munro,Shuo Feng,Leila Janani,Victoria Cornelius,Parvinder K Aley,Gavin Babbage,David Baxter,Marcin Bula,Katrina Cathie,Krishna Chatterjee,Kate Dodd,Yvanne Enever,Ehsaan Qureshi,Anna L Goodman,Christopher A Green,Linda Harndahl,John Haughney,Alexander Hicks,Agatha A van der Klaauw,Nasir Kanji,Vincenzo Libri,Martin J Llewelyn,Alastair C McGregor,Mina Maallah,Angela M Minassian,Patrick Moore,Mehmood Mughal,Yama F Mujadidi,Kyra Holliday,Orod Osanlou,Rostam Osanlou,Daniel R Owens,Mihaela Pacurar,Adrian Palfreeman,Daniel Pan,Tommy Rampling,Karen Regan,Stephen Saich,Tanveer Bawa,Dinesh Saralaya,Sunil Sharma,Ray Sheridan,Emma C Thomson,Shirley Todd,Chris Twelves,Robert C Read,Sue Charlton,Bassam Hallis,Mary Ramsay,Nick Andrews,Teresa Lambe,Jonathan S Nguyen-Van-Tam,Matthew D Snape,Xinxue Liu,Saul N Fauston behalf of the COV-BOOST study group
The Lancet Infectious Diseases Online First MAY 9, 2022
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What a second booster dose of mRNA COVID-19 vaccines tells us
Paul Loubet, Odile Launay. The Lancet Infectious Diseases Online First MAY 9, 2022 |
Per approfondire:
