Viene suggerita la somministrazione di una quarta dose di vaccino per l’evidenza di una ridotta attività anticorpale neutralizzante contro le varianti di Omicron e il livello anticorpale in diminuzione dopo la terza dose.

Dall'introduzione del vaccino COVID-19, sono state somministrate miliardi di dosi di vaccino su diverse piattaforme.

Il livello di anticorpi neutralizzanti nel siero viene utilizzato per valutare l'immunogenicità e l'efficacia del vaccino; con l’evidenza di un livello anticorpale in calo pochi mesi dopo la vaccinazione o l'infezione, una terza dose di richiamo è stata proposta e adottata in molti paesi. Inoltre, l'emergere della variante Omicron dalla fine del 2021 ha sollevato grandi preoccupazioni per la svolta vaccinale, poiché numerosi studi hanno dimostrato che questa nuova variante di preoccupazione (VOC) può sfuggire alla neutralizzazione degli anticorpi nel siero sia dei pazienti precedentemente infettati sia dei soggetti vaccinati.
In considerazione delle sostanziali differenze funzionali e strutturali tra la variante Omicron e le altre varianti precedenti, che portano a anticorpi neutralizzanti inefficaci, è stato suggerito che Omicron potrebbe essere considerata come un sierotipo distinto SARS-CoV-2.

È interessante notare che il siero dei destinatari di una terza dose, rispetto agli individui che non l’hanno ricevuta, ha mostrato una migliore attività di neutralizzazione contro la variante Omicron, supportando la somministrazione di una terza dose di vaccino.
Ora, il dibattito continua sull'opportunità di somministrare una quarta dose come richiamo.

Alcuni ritengono che una quarta dose possa aiutare a mantenere un livello elevato di anticorpi neutralizzanti nel siero che protegga dalle infezioni, mentre alcuni si preoccupano dell'equità nella somministrazione del vaccino, sostenendo che la strategia dei paesi ad alto reddito per la dose di richiamo ripetuta, impedisca ai paesi a basso e medio reddito la vaccinazione delle loro popolazioni più vulnerabili.

Gli autori della revisione qui presentata, mirano a valutare l'attuale evidenza dell’efficacia delle dosi di richiamo contro le varianti e discutere le considerazioni su cui dovremmo riflettere: perché, a chi, quando e con quale vaccino (Why, Who, When, What).

Perché è necessario il richiamo con una quarta dose di vaccino (Why)

Gli studi hanno dimostrato che le risposte delle cellule T a Omicron sono conservate nella maggior parte degli individui precedentemente infettati o vaccinati e che un ulteriore vaccino di richiamo può migliorare ulteriormente le risposte delle cellule T alla variante Omicron.

Recentemente, studi in vitro hanno dimostrato che una quarta dose di vaccino COVID-19 può aumentare l'immunità cellulare e umorale e al picco, le risposte erano simili a quelle al picco dopo la terza dose, a differenza della superiorità della terza dose rispetto alla seconda dose (vedi figura 1).

I risultati sopra menzionati si basano su esperimenti di laboratorio. Per determinare l’efficacia della vaccinazione con dosi di richiamo è anche importante considerare i numeri real life.

E’ stato evidenziato che gli individui vaccinati e potenziati (tre dosi), se confrontati a quelli vaccinati con due dosi e ai non vaccinati, hanno avuto una protezione migliore contro l'infezione dalle varianti Omicron e Delta di COVID-19, dimostrata sulla base dell’analisi dei risultati dei test e dei minori tassi di mortalità intraospedaliera.

Anche secondo quanto riportato dai CDC americani, durante il periodo dell'emergenza delle varianti Delta e Omicron negli Stati Uniti, gli individui che hanno ricevuto la terza dose hanno avuto una migliore protezione contro il ricovero e la morte. Un risultato simile è stato osservato a Hong Kong: chi ha ricevuto una terza dose di richiamo era protetto contro malattie gravi e morte entro 28 giorni dal test di positività.

Si potrebbe obiettare che gli individui vaccinati con 2 dosi possono avere ricevuto i vaccini da più di 6 mesi e questo ha giustificato il calo del livello di anticorpi. Tuttavia, le persone che si sono recate al Pronto soccorso a causa di malattie COVID-like, avevano ulteriori benefici dalla terza dose come richiamo, rispetto alle persone che avevano appena completato le prime due dosi entro 180 giorni: ciò indica che una terza dose di richiamo non si limita ad aumentare il livello di anticorpi.

Nonostante la protezione rafforzata, l'effetto della terza dose di vaccino non può durare a lungo contro Omicron. Andrews et al. hanno rilevato che l'efficacia di tre dosi di vaccino BNT162b2 contro Omicron è diminuita al 45,7% a ≥10 settimane, dal 67,2% a 2-4 settimane dopo la terza dose. Un altro studio clinico riporta che la terza dose di mRNA-1273 ha mostrato un'efficacia del 71,6% contro Omicron a 14-60 giorni e poi è scesa al 47,4% a >60 giorni.

Inoltre è stato dimostrato che la somministrazione di una quarta dose di vaccino COVID-19, rispetto a coloro che hanno ricevuto solo la terza dose di richiamo, previene esiti gravi e riduce il rischio di morte tra i residenti nelle strutture di assistenza a lungo termine. La quarta dose del vaccino COVID-19 induce quindi una protezione aggiuntiva.

A chi dovrebbe essere somministrata la quarta dose di richiamo (Who)

Dopo aver stabilito l'efficacia delle dosi di richiamo contro la variante Omicron, la domanda successiva da porsi è quale gruppo di individui può beneficiare delle dosi extra.

I tre gruppi di persone su cui gli studi hanno focalizzato maggiormente l’attenzione sono: anziani, pazienti immunocompromessi e individui che sono stati precedentemente infettati da SARS-CoV-2.

La revisione riporta dettagliatamente i riferimenti ai vari studi e mostra nella figura 2 i cambiamenti negli anticorpi sierici dopo la vaccinazione o l'infezione nei diversi gruppi di pazienti.


I pazienti anziani possono avere una risposta più scarsa alla vaccinazione e un titolo inferiore di anticorpi neutralizzanti dopo la vaccinazione.

I pazienti immunocompromessi, in particolare i pazienti con trapianti di organo, possono avere una risposta subottimale alla vaccinazione con un basso livello di anticorpi neutralizzanti o essere sieronegativi dopo la terza e la quarta dose di richiamo.

È stato rilevato che gli individui che erano stati infettati prima della vaccinazione o avevano avuto un'infezione dopo la vaccinazione avevano un livello più elevato di anticorpi neutralizzanti.
È importante inoltre considerare se il destinatario del vaccino è stato precedentemente infettato da SARS-CoV-2 o naïve, poiché uno studio ha rilevato che la vaccinazione può indurre una distinta risposta immunitaria in individui precedentemente infettati rispetto ai naïve.

È interessante notare che la vaccinazione può anche giovare ai pazienti con sintomi da long Covid: revisioni sistematiche hanno suggerito che la vaccinazione prima dell'infezione da SARS-CoV-2 può ridurre l'incidenza dei sintomi da long COVID, mentre la vaccinazione dopo un'infezione acuta può alleviarne i sintomi; questi dati sono però basati su individui che avevano ricevuto due dosi di vaccino. Sono necessari ulteriori dati per determinare se le persone che sono state infettate possono beneficiare di una quarta dose di richiamo in termini di protezione e sintomi da long Covid.

Quando dovrebbe essere somministrata la quarta dose di richiamo (When)

La durata della protezione vaccinale dopo due dosi di vaccino varia da 3 mesi a 6 mesi secondo diversi studi, come sintetizzato nella tabella 2.


I risultati diversi emersi negli studi possono essere stati determinati dall’utilizzo di end point differenti per misurare l'efficacia; alcuni studi hanno valutato il livello di anticorpi serum-neutralizing dopo la vaccinazione, alcuni hanno considerato i tassi di positività al SARS-CoV-2 nella comunità e altri studi hanno indagato i dati di ospedalizzazione e mortalità.

Lo svantaggio di questi studi è che la maggior parte dei campioni o delle analisi è stata effettuata prima dell'emergere della variante Omicron.
Poiché è stato precedentemente dimostrato che l'attività neutralizzante contro Omicron non è paragonabile ad altre varianti, la durata della protezione post vaccinazione potrebbe essere più breve del previsto se definiamo la protezione mediante anticorpi siero-neutralizzanti. D'altra parte, la variante Omicron è associata a un tasso di ospedalizzazione inferiore e a una malattia meno grave, quindi la durata della protezione vaccinale potrebbe allungarsi se usiamo il tasso di ospedalizzazione e la mortalità quali definizioni di protezione.

Sono necessari ulteriori studi per definire la durata della protezione di una terza dose di richiamo, ma alla luce dei risultati degli studi sul vaccino a due dosi e di studi recenti, un intervallo di 3-4 mesi dopo la terza dose di richiamo prima della somministrazione di una quarta dovrebbe essere appropriato.

La somministrazione della quarta dose subito dopo la terza dose può non essere necessaria se l'effetto protettivo indotto dalla terza dose non è ancora svanito.

Inoltre, uno studio precedente aveva dimostrato che un intervallo ritardato tra le prime due dosi del vaccino BNT162b2, da 8 a 16 settimane invece delle convenzionali da 3 a 6 settimane, può indurre una migliore neutralizzazione contro le varianti SARS-CoV-2 .

Dovrebbe essere presa in considerazione anche l'infezione avvenuta tra le vaccinazioni, poiché questi episodi acuti possono anche aumentare il livello sierico di anticorpi neutralizzanti. Ad esempio, è stato dimostrato che l'infezione da variante Omicron migliora l'immunità contro Delta, ma il virus Omicron può sfuggire a un'immunità provocata da infezione da variante Delta sia negli individui vaccinati, che nei non vaccinati. A complicare ulteriormente lo scenario,il boosting effect dell'infezione da Omicron è più evidente tra gli individui vaccinati senza infezione precedente. Se il paziente era stato precedentemente infettato, l'effetto potenziante di Omicron è minimo.

In conclusione, un'infezione può potenziare gli anticorpi neutralizzanti, che supportano il ritardo della dose di richiamo; tuttavia, anche i ceppi virali dell'infezione possono essere un fattore che contribuisce.
Sono necessari ulteriori studi per delineare la durata della protezione post infezione, per guidare l'intervallo tra le dosi di richiamo.

Quale vaccino dovrebbe essere usato come richiamo per la quarta dose (What)

La piattaforma vaccinale della quarta dose può anche determinare la risposta immunitaria contro le varianti del virus.
Alcune delle piattaforme di vaccini attualmente approvate includono il vaccino virale inattivato (CoronaVac), il vaccino a mRNA (BNT162b2, mRNA1273), il vaccino a vettore virale (ChAdOx1 nCoV-19, AD5-nCoV) e il vaccino a subunità.

In precedenza, è stata proposta una strategia vaccinale eterologa per il richiamo della terza dose ed è stato dimostrato che somministrando vaccini di diverse piattaforme, l'immunogenicità contro le varianti SARS-CoV-2 è stata migliorata (vedi tabella 1).

I vantaggi di una strategia vaccinale eterologa sono più evidenti negli individui che hanno ricevuto due dosi di vaccino inattivato come dose principale, come evidenziato da un livello più elevato di anticorpi contro le varianti virali. Inoltre, una strategia vaccinale eterologa è associata a una maggiore affinità di legame e a una maggiore ampiezza di reattività contro le varianti SARS-CoV-2. Come risultato di una risposta anticorpale migliorata quantitativamente e qualitativamente, è stato dimostrato che un potenziamento eterologo è associato a un tasso di infezione inferiore.

Anche il dosaggio della dose di richiamo può influenzare la risposta al vaccino; studi hanno suggerito che il vaccino mRNA-1273 ha una maggiore immunogenicità ed efficacia rispetto al vaccino BNT162b2.
È stato anche dimostrato che l'uso di mRNA-1273 come richiamo della terza dose è superiore a BNT162b2 in individui precedentemente vaccinati con il vaccino BNT162b2. Una possibile spiegazione potrebbe essere nella dose di vaccino più elevata, poiché una dose di mRNA-1273 contiene 100 μg di principio attivo mentre una dose del vaccino BNT162b2 contiene 30 μg di principio attivo.
Il dosaggio del vaccino può essere un'altra considerazione quando si considera quale vaccino ricevere come dose di richiamo.

Un vaccino mRNA wild-type può essere preso quindi in considerazione per coloro che sono stati precedentemente vaccinati con vaccini non a mRNA e in coloro che sono stati precedentemente infettati, con l’obiettivo di una maggiore protezione contro la variante Omicron. Inoltre, i vaccini di nuova generazione contro Omicron possono essere considerati come dose di richiamo.

Conclusioni della revisione sistematica

Una quarta dose può potenziare temporaneamente la risposta immunitaria contro le varianti SARS-CoV-2 incluso Omicron; tuttavia, una strategia universale della quarta dose non è la soluzione all'attuale pandemia. Può essere presa in considerazione per gruppi specifici di individui, come gli anziani, gli immunocompromessi e con precedenti piattaforme vaccinali.

Anche la tempistica della quarta dose dovrebbe essere personalizzata e basata sulle evidenze provenienti dagli studi condotti in Israele, che mostrano che un intervallo di 4 mesi dopo la terza dose è appropriato. Ancora più importante, non si dovrebbe mai trascurare l'importanza dell'equità nelle vaccinazioni poiché emergeranno nuove varianti se le aree in via di sviluppo verranno trascurate.

Per saperne di più:

The Four Ws of the Fourth Dose COVID-19 Vaccines: Why, Who, When and What Khong KW, Zhang R, Hung IF. Vaccines (Basel). 2022 Nov 14;10(11):1924. doi: 10.3390/vaccines10111924. PMID: 36423020; PMCID: PMC9694140. Gli articoli che abbiamo citato e linkato costituiscono soltanto una piccola parte della bibliografia a corredo della revisione. Per approfondire il tema, consigliamo di scorrerla con attenzione.

Per approfondire:

	consulta la sezione Terza e quarta dose vaccino COVID-19: a chi e quando
	leggi la pagina dedicata ai Vaccini contro Covid-19