19/7/2022

Riflessioni sulla pandemia COVID-19, per non passare dal nero al bianco senza alcuna sfumatura di grigio

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A più di due anni dall'inizio della pandemia di COVID-19, mentre il mondo sta affrontando la nuova ondata di un'altra variante di preoccupazione (VOC) di SARS-CoV-2 e la fine della pandemia non è chiaramente in vista, c'è sufficiente esperienza per impedire ulteriori comunicazioni fallimentari nelle pandemie attuali e future, e per frenare l'erosione della fiducia nella scienza e nell'esperienza.

Gli autori di un breve studio, pubblicato sulla rivista Reviews in Medical Virology, cercano di trarre conclusioni su diversi punti controversi.

1. La futilità del contenimento

Nel corso della storia, i patogeni respiratori associati a bassa morbilità e mortalità, per cui l'agente patogeno può diffondersi da uomo a uomo prima che i sintomi diventino evidenti, non sono mai stati contenuti a livello di popolazione.
Il problema è che la stragrande maggioranza dei pazienti asintomatici o lievemente sintomatici è abbastanza sana da potersi muovere e finora non esiste un meccanismo semplice per identificare gli individui infetti che sono infettivi.

Severi lockdown
- che dovrebbero essere comunicati come strategie per guadagnare tempo e proteggere i sistemi sanitari dal collasso, non per porre fine all'epidemia virale - sono incompatibili con la vita sociale implementata nelle società occidentalizzate. Finora, solo le società che accettano limiti rigorosi alle libertà personali sono state in grado di ridurre la diffusione tramite blocchi.

I lockdown limitati potrebbero avere un impatto minore sulle economie e potrebbero coinvolgere soggetti fragili: nei paesi occidentalizzati, l'età media di morte per COVID-19 è stata di circa 80 anni e, prima dell'introduzione dei vaccini, la popolazione anziana avrebbe dovuto avere la priorità per la protezione da parte di misure di isolamento. Questo non è successo da nessuna parte, forse perché le società occidentalizzate hanno un'età media elevata e i politici non hanno voluto turbare gli elettori più anziani.

Tra le misure più insensate c'era l'interruzione dei voli diretti dai paesi in cui sono state rilevate per la prima volta nuove varianti, il che spesso significava semplicemente che disponevano dei migliori sistemi di sorveglianza. Dato che al momento del primo rilevamento che ha portato a tale azione, la diffusione massiccia era probabilmente già avvenuta tramite precedenti voli diretti e indiretti o altri mezzi di trasporto/rotte (es. treno, nave, automobile, ecc.), tali misure si sono rivelate inutili con ogni VOC.

Oltre ai lockdown, il tracciamento dei contatti (digitali o auto-segnalati) e i test sono stati spesso pubblicizzati retoricamente come parte dell'invito all'azione necessario per "vincere la guerra contro il virus".
Il tracciamento sistematico dei contatti e l'implementazione massiccia di test di screening hanno senso solo quando l'incidenza di nuovi casi è bassa, ed è stata implementata con successo in più casi in Cina; la maggior parte dei paesi occidentalizzati ha invece finto di continuare approcci di tracciamento non-automatizzati pur avendo più del 3% della popolazione generale interessata in un dato momento: questa è una sciocchezza, sottolineano gli autori, dato che è stato dimostrato che il tracciamento manuale perde fino a due contatti su tre.

D'altra parte, il tracciamento automatico con le app per smartphone non è accessibile nei paesi a reddito medio-basso (LMIC) e richiede la conformità dal 56% al 95% della popolazione: in un perfetto ossimoro, questa contromisura è quindi disponibile principalmente per i paesi che sono troppo preoccupati per la loro privacy per adottarla. Inoltre, test di massa con test molecolari o antigenici costosi sono molto dispendiosi anche per economie solide e, dopo il raggiungimento di un certo livello di contagio, producono solo benefici marginali per il pubblico. Parte della giustificazione di questo sforzo era la necessità di comprendere l'evoluzione virale e l'ecologia.

In condizioni di picco delle onde pandemiche, il campionamento casuale dei casi sintomatici potrebbe essere un approccio migliore per il monitoraggio in tempo reale dell'evoluzione virale, in modo che l'allocazione dei fondi possa essere spostata verso programmi e strategie più convenienti (ad esempio, ricerca antivirale, personale sanitario o per unità di cura). Poiché una nuova variante di preoccupazione VOC potrebbe emergere ovunque, tali indagini virologiche sono rilevanti in qualsiasi luogo e l'OMS dovrebbe promuovere gli sforzi di sequenziamento casuale per LMIC (low-to-middle income countries).

2. L'imprevedibilità delle moderne pandemie

Mark Twain è spesso considerato l'ideatore della citazione "è difficile fare previsioni, soprattutto sul futuro". 
Ogni agente patogeno è diverso. Di conseguenza, la traiettoria delle moderne pandemie da virus respiratori di basso grado non può essere prevista sulla base di esempi passati (compresi i passati focolai di coronavirus).

Anche per le minacce virali ben note e altamente prevedibili, come l'influenza, abbiamo una capacità molto limitata di prevenire gravi malattie stagionali (come l'ultima pandemia influenzale).

Se da un lato, la globalizzazione che porta a una circolazione più rapida ha il potenziale per accelerare il processo lungo un anno di attenuazione/adattamento virale spontaneo, dall'altro, la replicazione cronica in un numero senza precedenti di ospiti immunocompromessi (una fetta crescente della popolazione in paesi occidentalizzati) e la pressione selettiva di terapie basate su anticorpi (ad es. anticorpi monoclonali) e anticorpi provocati dal vaccino, hanno il potenziale per alterare tale traiettoria, facilitando l'emergere di varianti virali altrimenti rare e che sono sufficientemente adattate per diffondersi. Modelli predittivi finora sono stati convalidati solo a posteriori.

3. Le peculiarità di SARS-CoV-2

Diversi fattori peculiari dei coronavirus rendono ancora meno prevedibile la traiettoria della pandemia di SARS-CoV-2.

In primo luogo, quella di SARS-CoV-2 non è una pandemia - è un evento panzootico - e numerose altre specie (compresi gli animali domestici) vengono infettate. Dato che il confinamento di mammiferi lontano dalla vita degli “umani” non è possibile in tutto il mondo, aumenta le possibilità di zoonosi inversa. Ad esempio, la zoonosi inversa dei topi sembra rappresentare attualmente una probabile spiegazione per l'emergere della varinate Omicron, come suggerito dai siti di mutazione adattati nel topo.

In secondo luogo, il genoma di SARS-CoV-2 è soggetto a ricombinazione, con due sottolinee ricombinanti già descritti (soprannominati XA e XB nella filogenesi PANGO) e molteplici eventi di ricombinazione (con coronavirus stagionali o trascrizioni umane) probabilmente sono anche la base di Omicron. Ci sono ragioni per credere che ciò possa accadere di nuovo nei prossimi mesi. Durante la pandemia di COVID-19, abbiamo assistito a una crescita progressiva del numero riproduttivo di base delle VOC (da 2,4 a 3,4 per il ceppo Wuhan originale a 4-5 per Alpha a 5-8 per Delta a 8 per Omicron). Carichi virali più elevati che portano a un numero riproduttivo più elevato sono generalmente considerati un proxy per l'adattamento virale all'ospite, sebbene ciò non sia universalmente vero. Paradossalmente, con Omicron che si avvicina all'”asintoto” del numero riproduttivo per i virus respiratori umani, questa VOC potrebbe essere la nostra migliore assicurazione contro il predominio di un’altra nuova VOC; la stabilità dei lignaggi pandemici dovrebbe offrire ai produttori la stabilità tanto necessaria per sviluppare nuove terapie e vaccini.

4. I limiti della stretta antigenicità

I vaccini a base di Spike (soprattutto quelli basati su mRNA e vettori adenovirali) sono stati prodotti con incredibile velocità e hanno ridotto drasticamente i tassi di ospedalizzazione e la mortalità, ma sono inclini alla fuga immunitaria, come dimostrato dall'improvvisa e massiccia comparsa della VOC Omicron.

Mentre la maggior parte dei produttori sta riprogettando i propri vaccini Spike con la nuova sequenza Omicron, i vaccini tradizionali a base di virus intero (inattivati o attenuati), eventualmente combinati con adiuvanti per aumentare la durata della protezione, dovrebbero continuare a essere studiati, essendo meno inclini alla fuga immunitaria globale.

Molti di questi vaccini sono quasi bloccati sulla linea di partenza perché i loro sostenitori hanno rallentato lo sviluppo, quando l'indubbio successo dei vaccini a mRNA ha suggerito che non sarebbero stati necessari. Lo stesso vale generalmente per le immunoterapie passive. Sebbene siano state apprese lezioni sul rischio di fuga immunitaria con singoli anticorpi monoclonali rispetto ai cocktail, gli attualmente approvati includono solo cocktail di anticorpi Spike specifici per il ceppo.

Sotrovimab, l'unico anticorpo pansarbecovirus approvato fino ad oggi, non è stato combinato con un diverso mAb ed è quindi soggetto a fuga immunitaria fino al 10% dei riceventi. Anche gli ACE2 decoy, che per definizione sono meno dipendenti dalle mutazioni di Spike, dovrebbero essere ulteriormente studiati come terapeutici per le pandemie da coronavirus attuali e future.

5. L'illusione dell'immunità di gregge

Il fatto che SARS-CoV-2 possa replicarsi in individui vaccinati con i vaccini attualmente disponibili, significa che non è possibile ottenere un'immunità di gregge sufficiente a fermare la pandemia con l'attuale generazione di vaccini somministrati per via sistemica. Questi vaccini prevengono la malattia grave (che rappresenta un obiettivo straordinario) e in parte accelerano la clearance virale, ma portano a picchi di carica virale simili a quelli osservati nei soggetti non vaccinati: questo è sufficiente per mantenere la catena di trasmissione. Ciò è evidente nella diffusione capillare della VOC Omicron nelle regioni con coperture vaccinali superiori al 90%. La sterilizzazione e l'immunità di gregge potrebbero alla fine essere ottenute più facilmente distribuendo vaccini per le mucose, ma anche in quel caso i serbatoi animali potrebbero impedire l'eradicazione del virus.

6. Il ritmo inadeguato del progresso

Nonostante la stupefacente rapidità con cui sono stati sviluppati vaccini, anticorpi monoclonali, antivirali, immunomodulatori e test diagnostici rapidi, è sempre più evidente che la scienza del 21° secolo non può stare completamente al passo con una pandemia respiratoria come il COVID-19.

Le linee guida dell'OMS recentemente riviste sui farmaci da usare contro il COVID-19, chiariscono che non disponiamo di farmaci che possano cambiare le regole del gioco. Sebbene ci siano speranze da parte di candidati come nirmatrelvir o molnupiravir, non abbiamo ancora certezze sulla loro efficacia clinica o fuga e i costi rimarrebbero probabilmente proibitivi per i paesi LMIC.
Gli interventi non farmaceutici e il plasma da convalescenti, sono potenziali misure di salute pubblica che richiedono ulteriori studi.

Per concludere, nonostante una lotta straziante nei primi mesi della pandemia, l'evoluzione naturale del coronavirus è un terribile problema che è sfuggito alle terapie con anticorpi monoclonali e ha indebolito il potere di alcuni vaccini.

7. Mancanza di solidarietà

Mentre i virus respiratori possono evolversi rapidamente, il comportamento umano è molto più costante: l'antico detto "homo homini lupus" (ovvero "l'uomo è un lupo per l'uomo") rimane valido. Questo è stato notato in molti casi durante l'attuale pandemia.
  • In primo luogo, con una copertura vaccinale ancora inferiore al 5% nella maggior parte dei paesi dell'emisfero meridionale, le economie occidentalizzate hanno ampiamente boicottato il piano COVAX dell'OMS al fine di garantire la terza (e infine la quarta) dose di vaccino alle loro popolazioni, dati i prevedibili colli di bottiglia nella produzione in uno scenario di pandemia. Sebbene sia chiaro che COVID-19 è principalmente una malattia degli anziani fragili, che è una categoria sottorappresentata nei paesi a reddito medio-basso rispetto ai paesi occidentalizzati, ciò non può essere utilizzato come giustificazione per negare l'accesso al vaccino, considerando anche la limitata resilienza dell'assistenza sanitaria nei paesi LMIC. Lo stesso ragionamento vale per la terapia. Sia gli anticorpi che i piccoli antivirali chimici non sono alla portata degli LMIC e scarseggiano.
  • In secondo luogo, gli studi avviati dai ricercatori per l'uso di farmaci off-label in genere soffrono di uno scarso sostegno economico rispetto agli studi sponsorizzati dall'azienda per nuovi farmaci. Inoltre, molte riviste con elevato impact factor traggono profitto dalle vendite di reprint ai produttori di farmaci, il che potrebbe favorire l'accettazione per la pubblicazione di studi sponsorizzati dall'azienda. Nell'attuale pandemia, questo conflitto di interessi si è tradotto in un miglior eco per i nuovi farmaci antivirali e immunosoppressori, che sono stati pubblicizzati come elementi magici per ogni paziente, mentre le evidenze del mondo reale hanno invece mostrato modesti benefici in popolazioni più selezionate. Benefici non inferiori sono ottenibili con approcci molto più economici e antiquati, che sono stati spesso respinti dagli opinion leader. Ad esempio, ci sono voluti 2 anni prima che sperimentazioni ben progettate convincessero la Food and Drug Administration degli Stati Uniti e la Infectious Disease Society of America a introdurre il plasma convalescente ad alto titolo all'interno della strumentazione terapeutica per i pazienti ambulatoriali con COVID-19.
  • In terzo luogo, nonostante un successo senza precedenti dei vaccini, le società occidentalizzate hanno sperimentato una crescita significativa di movimenti no-vax le cui ricerche anti-scientifiche hanno attirato l'attenzione sia dei media che dei partiti politici. In altre parole, i vaccini, a lungo percepiti come una storia di successo per la scienza e un beneficio per l'umanità, sono invece diventati, attraverso interpretazioni soggettive, un argomento polarizzante che genera tensioni sociali.

Conclusioni

Per natura, gli esseri umani spesso si annoiano delle situazioni persistenti e anche le novità più spaventose tendono a essere sottovalutate nel tempo. Gli autori dello studio affermano che sono preoccupati per come sarà gestita la fine della pandemia.

Nel momento in cui scrivono, molti governi stanno proponendo soluzioni che non corrispondono alle realtà biologiche (biological realities), come i "green passcon validità illimitata o la rimozione improvvisa dell’obbligo di mascherine per le attività indoor, mentre il virus sta circolando a ritmi senza precedenti, solo perché il picco dell'onda attuale sembra essere passato.

Tale passaggio dal nero al bianco, senza alcuna sfumatura di grigio, sembra supportato più dalla stanchezza mentale, che dalla scienza dei fatti; la completa e improvvisa rimozione degli interventi non farmaceutici comporta il rischio di sminuire i risultati raggiunti finora.

Mentre alcuni studi di modellizzazione suggeriscono che un'elevata trasmissione virale tra popolazioni con elevate coperture vaccinali paradossalmente acceleri la transizione endemica di COVID-19 con un numero ridotto di casi gravi, è necessaria cautela per evitare di lasciare indietro i pazienti fragili.

In due anni avremmo dovuto imparare che il vecchio adagio “il possibile diventa probabile e il probabile diventa inevitabile” è diventato attuale. È giunto il momento di guardarci alle spalle e imparare dalle lezioni passate.


Per saperne di più:

quadratino Reflections after 2 years of COVID-19 pandemic
Focosi D, Casadevall A, Maggi F, Antonelli G. Rev Med Virol. 2022 Apr 5:e2351. doi: 10.1002/rmv.2351. Epub ahead of print. PMID: 35384110.

Per approfondire:

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